發(fā)病原因
HCV是經(jīng)血源性傳播的一類肝炎病毒，1989年美國的Chiron公司應(yīng)用分子克隆技術(shù)率先將(HCV) cDNA克隆成功，HCV是用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類病毒，HCV屬披膜病毒科，其生物性狀，基因結(jié)構(gòu)與黃病毒，瘟病毒近似，目前已確認(rèn)HCV為含有脂質(zhì)外殼的球形顆粒，直徑30～60nm，HCV基因組是一長的正鏈，單股RNA，長約9.5Kb，HCV基因組有一大的編碼3010或3011個(gè)氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF)，編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結(jié)構(gòu)：含結(jié)構(gòu)蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1-NS5)。
HCV是RNA病毒，較易變異，不同地區(qū)的分離株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根據(jù)HCV的基因序列差異可分成不同的基因型，目前HCV基因分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一方法，Okamoto將HCV分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四個(gè)基因型，按其分型，大部分北美，歐洲HCV株屬Ⅰ型，日本主要為Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型，我國據(jù)王宇報(bào)道，北方城市以Ⅱ，Ⅲ型為主，南方城市則90%以上為Ⅱ型。
發(fā)病機(jī)制
1.HCV感染的直接致病作用
許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴(yán)重程度與其病毒血癥有關(guān)，慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴(yán)重程度與肝細(xì)胞內(nèi)HCV RNA水平的相關(guān)性比其與血清HCV RNA水平的相關(guān)性更強(qiáng)，使用干擾素治療后，隨血清中HCV RNA含量的減少，其血清中ALT水平也逐漸下降，以上結(jié)果提示HCV可能存在直接致病作用，然而，免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達(dá)與肝病炎癥活動(dòng)有關(guān)，Groff等研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞HCV抗原的存在并不表示肝細(xì)胞內(nèi)一定存在，HCV顆粒，肝病炎癥活動(dòng)不一定與肝細(xì)胞HCV抗原表達(dá)有關(guān)，而肝組織炎癥與肝細(xì)胞內(nèi)HCV病毒顆粒的存在相關(guān)，也說明HCV具有直接細(xì)胞致病作用，HCV的直接致病作用推測(cè)可能與HCV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，引起肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變，或干擾肝細(xì)胞內(nèi)蛋白合成造成肝細(xì)胞變性和壞死有關(guān)，HCV無癥狀攜帶狀態(tài)的存在，似乎暗示HCV無直接致病作用，但最近報(bào)告絕大多數(shù)ALT持續(xù)正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎癥，其肝組織炎癥損傷程度與HCV復(fù)制水平有關(guān)，說明無癥狀攜帶狀態(tài)較少見，并進(jìn)一步支持HCV具有直接致病作用。
2.細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因
丙型肝炎肝組織病理學(xué)的重要特征之一是匯管區(qū)淋巴細(xì)胞集聚，有時(shí)可形成淋巴濾泡，對(duì)比研究認(rèn)為較乙型肝炎明顯，淋巴細(xì)胞浸潤無疑與免疫反應(yīng)有關(guān)，一些學(xué)者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細(xì)胞主要是CD8+胞，其中許多有活動(dòng)性表位(epitope)，顯示為激活狀態(tài)，電鏡下觀察到淋巴細(xì)胞與肝細(xì)胞密切接觸，提示它對(duì)肝細(xì)胞的毒性損傷，Mondelli等體外試驗(yàn)證實(shí)慢性非甲非乙型肝炎的細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)自體肝細(xì)胞的毒性增高，在慢性丙型肝炎，細(xì)胞毒作用主要由T細(xì)胞所致，相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效應(yīng)細(xì)胞僅限于非T淋巴細(xì)胞，慢性HBV感染中，非T和T淋巴細(xì)胞都參與肝細(xì)胞損傷作用，HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細(xì)胞，提示CD56+細(xì)胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機(jī)制中也起重要作用，慢性丙型肝炎患者肝內(nèi)T細(xì)胞能識(shí)別HCV的C蛋白，E1和E2/NS1蛋白的多個(gè)抗原決定簇，這種識(shí)別受HLA-I類限制，也說明Tc細(xì)胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機(jī)制中起一定作用，另有研究表明，絕大多數(shù)慢性HCV感染者外周血和肝組織內(nèi)受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細(xì)胞(TH-1細(xì)胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇，CD4+細(xì)胞對(duì)HCV核心抗原的反應(yīng)與肝臟炎癥活動(dòng)有關(guān)，TH-1細(xì)胞在慢性丙型肝炎中起關(guān)鍵作用，HCV特異的TH細(xì)胞表面抗原決定簇能增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)HCV抗原的特異反應(yīng)，提示TH細(xì)胞能協(xié)助和增強(qiáng)Tc細(xì)胞攻擊破壞HCV感染的肝細(xì)胞。
HCV RNA的E1，E2/NS為高變區(qū)，在體內(nèi)很容易發(fā)生變異，并可導(dǎo)致HCV感染者肝細(xì)胞膜的靶抗原(E1，E2/NS蛋白)決定簇的改變，Tc細(xì)胞就會(huì)再次識(shí)別新出現(xiàn)的抗原決定簇，并攻擊破壞肝細(xì)胞，這就是HCV RNA變異率越高，其肝組織炎癥越嚴(yán)重的原因，也說明免疫介導(dǎo)機(jī)制在慢性HCV感染者肝細(xì)胞損傷中起重要作用。