妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of preg-nancy, AFLP), 起病急驟, 病情兇險(xiǎn), 是妊娠晚期特有的致命性少見(jiàn)疾病,是造成妊娠期急性肝功能衰竭的原因之一。既往文獻(xiàn)報(bào)道母兒死亡率分別為75%和85%，但如能做到早期診斷、早期治療、及時(shí)終止妊娠，可明顯降低母親死亡率，現(xiàn)對(duì)我院收治的12例妊娠期急性脂肪肝患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。
1臨床資料
1.1病例選擇：本組患者為我院2005.01一2009.01收治的符合AFLP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者12例，年齡21~ 36歲，平均25.5歲。孕周34+2周~41+3周，平均36+2周。12例均為初產(chǎn)婦,。12例患者在本次妊娠前及妊娠過(guò)程中均無(wú)嚴(yán)重的內(nèi)外科疾病或產(chǎn)科疾病，沒(méi)有肝毒性藥物使用史。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)文獻(xiàn)(1),本資料患者因病情較重、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、血小板減少以及患者不愿意而未行肝穿組織活檢外,均符合其他各項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.3臨床表現(xiàn)：本組患者均在妊娠晚期發(fā)病，均出現(xiàn)不適乏力，漸進(jìn)性黃疽，隨病情加重，10例出現(xiàn)惡心、嘔吐，8例明顯上腹不適，6例出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病癥狀，5例表現(xiàn)為持續(xù)性煩渴，，3例產(chǎn)后出現(xiàn)頑固性腹水，4例腎功能衰竭(包括少尿、無(wú)尿、尿素氮和肌酐升高)。6例發(fā)生產(chǎn)后出血，2例產(chǎn)后主要表現(xiàn)為黃疽繼續(xù)加重，頭疼，意識(shí)不清，煩躁不安嗜睡或昏迷。
1.4輔助檢查:所有患者檢查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)記物均陰性。入院時(shí)病人均出現(xiàn)了不同程度的多臟器功能損害,包括肝、腎功能損害、凝血功能障礙及水、電解質(zhì)平衡紊亂,特征性檢查結(jié)果為:白細(xì)胞異常升高,平均為24×109/L,血小板明顯下降,平均為97.5×109/L、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。12例患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)均增高,平均為105 U/L,血膽紅素增高65~350μmol/L,以直接膽紅素增高為主, 12例均有低蛋白血癥,白蛋白15~28 g/L, 5例出現(xiàn)低血糖, 2例尿膽紅素陽(yáng)性。12例患者均行肝臟B超檢查，顯示肝臟高密度彌散光點(diǎn)，強(qiáng)弱不一，脂肪浸潤(rùn)表現(xiàn)。
1.5分娩及搶救經(jīng)過(guò)：患者入院后即行全身查體及產(chǎn)科檢查，輔助檢查包括產(chǎn)科及腹部超聲、心電圖、胎兒監(jiān)護(hù)、血尿常規(guī)、肝腎功、肝炎血清學(xué)指標(biāo)、血生化、凝血功能檢查等，并請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診。2例患者來(lái)院時(shí)已進(jìn)入產(chǎn)程，產(chǎn)程進(jìn)展均順利, 經(jīng)陰道分娩，總產(chǎn)程4.1 h。新生兒平均體重2 700 g, Apgar評(píng)分≤7分1例,羊水Ⅱ度混濁2例,產(chǎn)時(shí)平均出血量450 ml。1例于外院剖宮產(chǎn)一男活嬰后轉(zhuǎn)入我院時(shí)已多器官功能衰竭, 并有頑固性腹水，經(jīng)人工肝治療，病情好轉(zhuǎn)，住院14天自動(dòng)出院。其余9例患者及時(shí)輸注新鮮血漿400ml，冷沉淀6一10單位，改善凝血功能及DIC，同時(shí)盡快終止妊娠。9例患者在確診后2一12小時(shí)內(nèi)均行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中根據(jù)出血量補(bǔ)充冷沉淀及濃縮紅細(xì)胞，6例發(fā)生產(chǎn)后出血，出血約600~2000ml，1例因出血經(jīng)保守治療無(wú)效行子宮次全切術(shù)。術(shù)后3例轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療，1例給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，術(shù)后根據(jù)凝血狀態(tài)補(bǔ)充冷沉淀，同時(shí)觀察陰道流血、監(jiān)測(cè)貧血情況及凝血功能，直至其穩(wěn)定。所有患者均進(jìn)行保肝治療:①給予還原型谷光甘肽(阿托莫蘭)及維生素E等抗氧化劑減輕肝臟脂肪沉積所造成的脂質(zhì)過(guò)氧化性損害，防止肝臟纖維化形成，②護(hù)肝去脂藥肝得健等，③保肝降酶藥包括多烯磷脂酞膽堿(易善復(fù))及甘草酸二按(甘利欣)等;同時(shí)給予白蛋白、必需的支鏈氨基酸、不飽和脂肪酸、谷氨酞胺、電解質(zhì)、高糖及胰島素、補(bǔ)充維生素等腸外營(yíng)養(yǎng)支持，給予胃腸道保護(hù)劑;同時(shí)患者處于消耗狀態(tài)，免疫力低下，給予廣譜抗生素如三代頭抱(羅氏芬等)防止感染。4例患者出現(xiàn)腎功能障礙，嚴(yán)格控制患者出入量，對(duì)少尿或無(wú)尿患者給予利尿劑，減輕水儲(chǔ)留及心負(fù)荷量，糾正水電解質(zhì)紊亂及酸中毒，行血液透析及血漿置換治療，通過(guò)血液凈化治療,患者黃疸減退,水腫消失,腹痛、惡心等癥狀緩解, 肝功能在4一5天后逐漸好轉(zhuǎn)。血液凈化治療后患者血轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、凝血功能、血白細(xì)胞、血小板、血糖、血肌酐等均有所恢復(fù),血清白蛋白上升, 復(fù)查B超:肝臟體積趨于恢復(fù),肝實(shí)質(zhì)回聲好轉(zhuǎn)。此外,在血液凈化治療中有2例患者創(chuàng)口滲血情況,即予切口滲血點(diǎn)縫合及壓迫止血,并予補(bǔ)充新鮮血漿、碳酸氫鈉,患者上述癥狀緩解。臨床觀察20-30天, 11例患者全部治愈。存活新生兒11例，其中4例Apgar評(píng)分10分, 4例9分,2例輕度窒息，1例重度窒息.。1例出生時(shí)Apgar評(píng)分3分搶救無(wú)效新生兒死亡。,
2討論：
2.1妊娠期急性脂肪肝病因:AFLP是發(fā)生在妊娠晚期的一種嚴(yán)重并發(fā)
癥，國(guó)外報(bào)道妊娠急性脂肪肝發(fā)病率為1/0.7萬(wàn)至1/1.6萬(wàn)(2),國(guó)內(nèi)則為1/1.3萬(wàn)至1/100萬(wàn)[2] (1)。，其病因尚未完全明確, 可能是妊娠對(duì)脂肪酸β-氧化作用的影響與雌激素類(lèi)物質(zhì)有關(guān),脂肪酸β-氧化的損害可引起微血管功能和代謝紊亂,使三酰甘油在肝細(xì)胞內(nèi)及其他臟器內(nèi)迅速堆積。也可能與感染、中毒、藥物、養(yǎng)營(yíng)不均衡、妊娠應(yīng)激等多種因素對(duì)線(xiàn)粒體脂肪酸氧化的作用造成肝內(nèi)脂肪增多有關(guān)(3)。
2.2提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),早診斷是搶救母兒生命的關(guān)鍵
本病是妊娠晚期特有的致命性少見(jiàn)疾病, 醫(yī)者應(yīng)提高醫(yī)學(xué)理論水平，掌握和熟練運(yùn)用各種治療方法，豐富自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)，也應(yīng)該注意拓寬思路，培養(yǎng)良好的思維方式，不斷更新知識(shí)，提高技術(shù)水平，為了使本病能獲得及早診治，必須在思想上保持高度警惕。凡出現(xiàn)以下情況時(shí)則要考慮早期妊娠急性脂肪肝的可能:①孕晚期出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道癥狀,繼之出現(xiàn)黃疸并進(jìn)行性加深尤其再出現(xiàn)意識(shí)障礙、膽酶分離現(xiàn)象、低血糖及尿量減少時(shí),應(yīng)高度懷疑本病，以盡早得到治療。②妊娠高血壓綜合征患者伴有低血糖、低纖維蛋白原、PT時(shí)間延長(zhǎng)者。本組有2例。③出現(xiàn)不明原因的凝血功能障礙,皮膚粘膜出血點(diǎn)、牙齦出血而治療無(wú)效者,本組有2例,胎盤(pán)早剝1例。④出現(xiàn)肝功能損害,本組10例患者出現(xiàn)不同程度的肝功能損害。AFLP患者入院時(shí)多處于病重或病危階段,雖然診斷主要依靠經(jīng)皮肝臟穿刺活檢確診,但標(biāo)本必須用冰凍油紅進(jìn)行脂肪染色才可分辨肝內(nèi)脂肪。肝臟成彌漫性脂肪變性,組織學(xué)表現(xiàn)為微血管脂肪堆積和浸潤(rùn),以小葉中央更為明顯,肝小葉結(jié)構(gòu)仍可見(jiàn),可有多形的肝細(xì)胞和小葉混亂,但壞死及炎癥并不多見(jiàn),中央和中間帶小葉肝細(xì)胞水腫蒼白,細(xì)胞漿內(nèi)有大量蜂窩狀或泡沫狀脂肪小滴,細(xì)胞核外形正常且仍位于中央,匯管區(qū)無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或僅有少量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。雖然肝穿在診斷AFLP是非常重要的依據(jù),但AFLP常有凝血障礙、血小板減少、腹水等并發(fā)癥,故行肝穿常很危險(xiǎn)。因此，目前認(rèn)為對(duì)AFLP警惕及認(rèn)識(shí)的提高,根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查不一定必須肝穿也可以作出臨床診斷及鑒別診斷。另外，AFLP最初的表現(xiàn)沒(méi)有特異性，診斷比較困難，病人的病史、臨床特點(diǎn)以及生化異常與病毒性肝炎、子癰前期、HELLP綜合癥等疾病表現(xiàn)及其相似。排除其它原因是最好的診斷方法。最常見(jiàn)晚期妊娠多器官損害的疾病是子癰前期，雖然病人可能同時(shí)有AFLP，但是只患有子痛前期的病人一般不會(huì)出現(xiàn)黃疽和低血糖，其發(fā)病要幾天或幾周的時(shí)間，而AFLP發(fā)病迅速，此外，病人很少有嚴(yán)重的凝血功能障礙。還需要排除HELLP綜合癥，病人通常有血小板減少(<100x109/L)，外周血涂片可見(jiàn)棘細(xì)胞、裂細(xì)胞、球細(xì)胞及頭盔型紅細(xì)胞，LDH迅速升高，黃疽少見(jiàn)，凝血功能一般正?；蜉p度異常，血糖水平正常?；疾《拘愿窝椎脑袐D，血漿轉(zhuǎn)氨酶水平一般在100OU/L以上，病毒血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性。ICP的病人會(huì)出現(xiàn)黃疽，但會(huì)有劇烈的瘤癢和ALP和膽酸升高，沒(méi)有腹痛、惡心、嘔吐、肝衰竭或DIC。
2.3及時(shí)終止妊娠可以改善母兒預(yù)后:AFLP一旦確診或被高度懷疑時(shí),無(wú)論病情輕重、病程早晚、均應(yīng)盡快終止妊娠。有學(xué)者認(rèn)為, AFLP為妊娠特發(fā)性肝病,因在妊娠終止和適當(dāng)?shù)闹委熀?生化和病理學(xué)方面的變化可以恢復(fù),所以稱(chēng)之為可逆性圍生期肝衰(reversible peripartum liver failure)(4)。國(guó)外Reyes等(5)曾報(bào)道, AFLP發(fā)病至分娩在1周內(nèi)患者100%能存活,而2周以上者1/3為疾病晚期, 30%在分娩當(dāng)天或次日即死亡;國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道死亡病例發(fā)病至分娩平均時(shí)間為14d,存活孕婦發(fā)病至分娩平均時(shí)間為8.5d(6));本資料患者一經(jīng)確診或被高度懷疑時(shí),均在24h內(nèi)終止妊娠,孕產(chǎn)婦預(yù)后良好。所以,及時(shí)終止妊娠被認(rèn)為是治療AFLP的關(guān)鍵措施,因?yàn)? (1)至今尚無(wú)產(chǎn)前得以康復(fù)的病例,而近年采用立即分娩的措施已使母胎存活率明顯增高。(2)本病可突然迅速惡化并危及母胎生命。(3)大多數(shù)患者肝功能在產(chǎn)后迅速改善。(4)本病發(fā)生于近足月,分娩對(duì)胎兒影響不大。至于選擇何種方式終止妊娠,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。如果短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩,首選剖宮產(chǎn)終止妊娠,最大限度地縮短產(chǎn)程,有利于及時(shí)終止病情的發(fā)展。此外,對(duì)于有凝血功能異常者手術(shù)前輸冰凍血漿、新鮮血液、血小板,可以減少術(shù)中出血;同時(shí),當(dāng)患者存在凝血功能障礙時(shí),剖宮產(chǎn)有一定的危險(xiǎn),有人主張此時(shí)行皮膚縱切術(shù)更有利于止血。由于AFLP產(chǎn)后出血率極高,故終止妊娠同時(shí)應(yīng)考慮行子宮切除術(shù)或子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)。自然分娩及引產(chǎn)會(huì)加重病情，有弊無(wú)利，而剖宮產(chǎn)能改善母兒預(yù)后，因此，我們建議如果短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩者,首選剖宮產(chǎn)終止妊娠。
2.4綜合治療的同時(shí)及時(shí)行血液透析或血漿置換和人工肝治療。
因AFLP可引起多臟器功能衰竭,一旦初步診斷本病,應(yīng)立即組織包括產(chǎn)科、肝病、腎內(nèi)科、血液各科醫(yī)師共同協(xié)作搶救,在積極終止妊娠的同時(shí)積極的綜合治療也至關(guān)重要。其中包括: (1)早期加強(qiáng)支持治療,給予低脂、低蛋白、高碳水化合物飲食,保證足夠熱量,糾正低血糖,保肝治療;晚期患者如不能進(jìn)食可給予靜脈營(yíng)養(yǎng)、胃腸道營(yíng)養(yǎng)。(2)由于患者常常合并DIC及產(chǎn)后出血致休克,因此,應(yīng)盡快恢復(fù)有效血容量,改善微循環(huán),糾正低蛋白血癥,給予成分輸血如大量冰凍血漿、紅細(xì)胞、血小板、新鮮血等。 (4)預(yù)防感染:選用對(duì)肝腎功能影響小的廣譜抗生素。(5)注意糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。(6)保肝、退黃、降酶等治療措施應(yīng)盡早開(kāi)始,避免過(guò)早停藥而導(dǎo)致病情反跳，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖、凝血功能等。(3)腎功能衰竭和利尿無(wú)效時(shí)應(yīng)及時(shí)行血漿置換配以血液透析可清除血液內(nèi)毒素,補(bǔ)充凝血因子,減少血小板聚集,對(duì)少尿、無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、高血鉀。肝功能衰竭時(shí)可以進(jìn)行人工肝治療。
分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecular adsorbent recycling system，MARS)治療：MARS也稱(chēng)為“人工肝”，是利用人白蛋白作為分子吸附劑并通過(guò)吸附透析再循環(huán)進(jìn)行的高通量透析系統(tǒng)，可以選擇性的清除蛋白結(jié)合終末代謝產(chǎn)物，MARS采用獨(dú)特的仿生膜，并以白蛋白作為透析液，具備了類(lèi)似生理肝細(xì)胞的解毒機(jī)制，使肝功能得到一定程度的保護(hù)，為機(jī)體創(chuàng)造一個(gè)平穩(wěn)的內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生贏得時(shí)間，為心、腎功能恢復(fù)和凝血因子再生創(chuàng)造條件。我們?cè)谶M(jìn)行積極綜合治療的基礎(chǔ)上,通過(guò)應(yīng)用分子吸附循環(huán)系統(tǒng)(MARS)及血漿置換等人工肝支持系統(tǒng)進(jìn)行治療,最終獲得較好療效。本資料12例患者中有8例在早期共接受6-9次血漿置換治療,治療后病情明顯改善，預(yù)后良好。人工肝支持系統(tǒng)有效的降低了孕產(chǎn)婦的死亡率,且較肝移植切實(shí)可行,值得在臨床上推廣應(yīng)用。