丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和傳染病與寄生蟲病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，并參照國內(nèi)外最新研究成果，制訂了我國丙型肝炎防治指南。必須指出，臨床醫(yī)學(xué)的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源，采取最合理的診療措施。因此，不應(yīng)將本指南看作為一成不變的金科玉律。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異，新理論、新觀點、新的診斷技術(shù)和新的防治方法會不斷出現(xiàn)，本指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)定期進行修改和更新。
一、丙型肝炎的病原學(xué)
(一)HCV特點
HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)，其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以阿拉伯數(shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型 (如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后，經(jīng)一定時期，在感染者體內(nèi)形成以一個優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準種(quasispecies)。
(二)HCV基因組結(jié)構(gòu)特點
HCV基因組含有一個開放讀碼框(ORF)，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，均為HCV復(fù)制所必需，是抗病毒治療的重要靶位。
(三)HCV滅活方法
HCV對一般化學(xué)消毒劑敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。
二、丙型肝炎的流行病學(xué)
(一)世界丙型肝炎流行狀況
丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。
(二)我國丙型肝炎流行狀況
全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方(3.6%)高于南方(2.9%)，西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%?？?HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%。男女間無明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主;某些地區(qū)有1a、2b和3b型報道;6型主要見于香港和澳門地區(qū)，在南方邊境省份也可見此基因型。
(三)丙型肝炎傳播途徑
1.HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有
(1)經(jīng)輸血和血制品傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV后，該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定及少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV，因此，無法完全篩除HCV RNA陽性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。
(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式，在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%～90%。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮膚和黏膜傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān);共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。
2.性傳播
與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危險性更高。
3. 母嬰傳播
抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%，若母親在分娩時HCV RNA陽性，則傳播的危險性可高達4%～7%;合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%。 HCV病毒高載量可能增加傳播的危險性。
部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。
三、丙型肝炎的自然史
暴露于HCV后1～3周，在外周血可檢測到HCV RNA。但在急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%患者抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。
感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為50%～85%。感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%～4%;中年因輸血感染者為20%～30%;一般人群為10%～15%。40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高;感染HCV時年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進疾病的進展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進疾病進展。
HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見于肝硬化和進展性肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為1%～7%。上述促進丙型肝炎進展的因素以及糖尿病等均可促進HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。發(fā)生肝硬化和HCC患者的生活質(zhì)量均有所下降。
肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化最為主要。有報道，一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80%，如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為25%。干擾素(IFN)α治療后完全應(yīng)答者(包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者)的HCC發(fā)生率較低，但無應(yīng)答者的HCC發(fā)生率較高。
四、HCV傳播的預(yù)防
(一)丙型肝炎疫苗預(yù)防
目前尚無有效疫苗可預(yù)防丙型肝炎。
(二)嚴格篩選獻血員
嚴格執(zhí)行《中華人民共和國獻血法》，推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)嚴格篩選獻血員。應(yīng)發(fā)展HCV抗原的檢測方法，提高對窗口期感染者的檢出率。
(三)經(jīng)皮膚和黏膜途徑傳播的預(yù)防
推行安全注射。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套。對靜脈吸毒者進行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和文身等用具應(yīng)嚴格消毒。
(四)性傳播的預(yù)防
對有性亂史者應(yīng)定期檢查，加強管理。建議HCV感染者在性交時使用安全套。對青少年應(yīng)進行正確的性教育。
(五)母嬰傳播的預(yù)防
對HCV RNA陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會。
五、丙型肝炎的臨床診斷
(一)急性丙型肝炎的診斷
1.流行病學(xué)史
有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2～16周(平均7周)，散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。
2.臨床表現(xiàn)
全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。
3.實驗室檢查
ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。
有上述1+2+3或2+3者可診斷。
(二)慢性丙型肝炎的診斷
1.診斷依據(jù)
HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。
2.病變程度判定
病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》(2000年，西安)中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HBV、HIV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。
3.慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)
肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應(yīng)所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征(sj謌ren syndrome)、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。
4.肝硬化與HCC
慢性HCV感染的最嚴重結(jié)果是進行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。
5.混合感染
HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。
6.肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā)
丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā)，且其病程的進展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。
六、丙型肝炎的實驗室診斷
(一)血清生化學(xué)檢測
ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平變化可反映肝細胞損害程度，但ALT、AST水平與HCV感染引起的肝組織炎癥分度和病情的嚴重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低，但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活動度和膽堿酯酶活性降低較少，但在病程較長的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時可明顯降低，其降低程度與疾病的嚴重程度成正比。
慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數(shù)此類患者只有輕度肝損傷，但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標之一。凝血酶原時間可作為慢性丙型肝炎患者病情進展的監(jiān)測指標，但迄今尚無一個或一組血清學(xué)標志可對肝纖維化進行準確分期。
(二)抗-HCV檢測
抗-HCV酶免疫法(EIA)適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達99%，因此，不需要用重組免疫印跡法(RIBA)驗證。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，因此，HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否合并感染HCV。
(三)HCV RNA檢測
在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達到105～107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同個體之間存在很大差異，變化范圍在5×104～5×106拷貝/ml之間，但同一名患者的血液中HCV RNA水平相對穩(wěn)定。
1. HCV RNA定性檢測
對抗-HCV陽性的HCV持續(xù)感染者，需要通過HCV RNA定性試驗確證。HCV RNA定性檢測的特異度在98%以上，只要一次病毒定性檢測為陽性，即可確證HCV感染，但一次檢測陰性并不能完全排除HCV感染，應(yīng)重復(fù)檢查。
2. HCV RNA定量檢測
定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、實時熒光定量PCR法均可檢測HCV RNA病毒載量。國外HCV RNA定量檢測試劑盒有PCR擴增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法應(yīng)用較為廣泛。國內(nèi)的實時熒光定量PCR法已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的正式批準。不同HCV RNA定量檢測法可用拷貝/ml和IU/ml兩種表示方法，兩者之間進行換算時，應(yīng)采用不同檢測方法的換算公式，如羅氏公司Cobas V2.0的IU/ml與美國國立遺傳學(xué)研究所的SuperQuant拷貝數(shù)/ml換算公式是：IU/ml=0.854×拷貝數(shù)/ml+0.538。
HCV病毒載量的高低與疾病的嚴重程度和疾病的進展并無絕對相關(guān)性，但可作為抗病毒療效評估的觀察指標。在HCV RNA檢測中，應(yīng)注意可能存在假陽性和假陰性結(jié)果。
(四)HCV基因分型
HCV RNA基因分型方法較多，國內(nèi)外在抗病毒療效考核研究中，應(yīng)用Simmonds等1～6型分型法最為廣泛。HCV RNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個體化方案。
七、丙型肝炎的病理學(xué)診斷
病理組織學(xué)檢查對丙型肝炎的診斷、衡量炎癥和纖維化程度、評估藥物療效以及預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內(nèi)炎癥及匯管區(qū)各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學(xué)特征，如：(1)單核細胞增多癥樣病變，即單個核細胞浸潤于肝竇中，形成串珠狀;(2)肝細胞大泡性脂肪變性;(3)膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細胞浸潤，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細胞損毀，小葉間膽管數(shù)量減少，類似于自身免疫性肝炎;(4)常見界面性炎癥。
慢性丙型肝炎肝組織中?？捎^察到匯管區(qū)淋巴濾泡形成、膽管損傷、小葉內(nèi)肝細胞脂肪變性、小葉內(nèi)庫普弗細胞或淋巴細胞聚集，這些較為特征性的組織學(xué)表現(xiàn)，對于慢性丙型肝炎的診斷有一定的參考價值。
肝組織炎癥程度的分級、纖維化程度的分期診斷可參照《病毒性肝炎防治方案》中病理學(xué)診斷標準。對于科研或評估治療藥物的療效，可根據(jù)不同需求，選用國內(nèi)外各種半定量計分方法。
八、抗病毒治療目的和藥物
(一)抗病毒治療的目的
抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。
(二)抗病毒治療的有效藥物
IFNα是抗-HCV的有效藥物，包括普通IFNα、復(fù)合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交聯(lián)無活性、無毒性的PEG分子，延緩IFNα注射后的吸收和體內(nèi)清除過程，其半衰期較長，每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。復(fù)合IFN 9μg相當于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFNα。國外最新臨床試驗結(jié)果顯示，PEG-IFNα-2a (180μg) 或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效相似，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率可達54%～56%;普通IFNα(3MU)肌肉注射每周3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的SVR率稍低，為44%～47%;單用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治療48周的SVR率分別僅為25%～39%和12%～19%。我國的臨床試驗結(jié)果表明，PEG-IFNα-2a (180μg) 24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率為41.5%，其中基因1型患者為35.4%，非1型患者為66.7%。因此，如無利巴韋林的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。
九、抗病毒治療的適應(yīng)證
只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。
(一)一般丙型肝炎患者的治療
1. 急性丙型肝炎
IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療。目前對急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時服用利巴韋林800～1000mg/d。
2. 慢性丙型肝炎
(1)ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者，易進展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。
(2)ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療;對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔3～6個月應(yīng)檢測肝功能。
(3)ALT水平并不是預(yù)測患者對IFNα應(yīng)答的重要指標。既往曾報道，用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果，因而不主張應(yīng)用IFNα治療。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對于ALT正常或輕度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進行治療，但尚需積累更多病例作進一步研究。
3. 丙型肝炎肝硬化
(1)代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。
(2)失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。
4. 肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)
HCV相關(guān)的肝硬化或HCC患者經(jīng)肝移植后，HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFNα治療對此類患者有一定效果，但有促進對移植肝排斥反應(yīng)的可能，可在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生指導(dǎo)和嚴密觀察下進行抗病毒治療。
(二)特殊丙型肝炎患者的治療
1. 兒童和老年人
有關(guān)兒童慢性丙型肝炎的治療經(jīng)驗尚不充分。初步臨床研究結(jié)果顯示，IFNα單一治療的SVR率似高于成人，對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進行抗病毒治療，但一般對治療的耐受性較差。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對藥物的耐受性、并發(fā)癥(如高血壓、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。
2. 酗酒及吸毒者
慢性酒精中毒及吸毒可能促進HCV復(fù)制，加劇肝損害，從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC的進程。由于酗酒及吸毒患者對于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時戒酒及戒毒。
3. 合并HBV或HIV感染者
合并HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進展。對于HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者，先給予抗-HCV治療;對于兩種病毒均呈活動性復(fù)制者，建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV，對于治療后HBV DNA仍持續(xù)陽性者可再給予抗-HBV治療。對此類患者的治療尚需進行深入研究，以確定最佳治療方案。
合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進展，抗-HCV治療主要取決于患者的CD4+細胞計數(shù)和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)指征者，應(yīng)首先治療HCV感染;正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者，需同時給予抗-HCV治療;但要特別注意觀察利巴韋林與抗-HIV核苷類似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。對于嚴重免疫抑制者(CD4+陽性淋巴細胞<2×108/L)，應(yīng)首先給予抗-HIV治療，待免疫功能重建后，再考慮抗-HCV治療。
4. 慢性腎功能衰竭
對于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應(yīng)進行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學(xué)上尚無肝硬化的患者(特別是準備行腎移植的患者)，可單用IFNα治療(應(yīng)注意在透析后給藥)。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴重溶血，因此，一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療。
十、抗病毒治療的禁忌證見表1。
表1 抗丙型肝炎病毒治療藥物的禁忌證
絕對禁忌證相對禁忌證
干擾素α 妊娠甲狀腺疾病
精神病史(如嚴重抑郁癥)視網(wǎng)膜病
未能控制的癲癇銀屑病
未戒斷的酗酒/吸毒者既往抑郁癥史
未經(jīng)控制的自身免疫性疾病未控制的糖尿病
失代償期肝硬化未控制的高血壓
有癥狀的心臟病
治療前粒細胞<1.0×109/L
治療前血小板<50×109/L
器官移植者急性期(肝移植除外)
利巴韋林 妊娠 未控制的高血壓
嚴重心臟病未控制的冠心病
腎功能不全血紅蛋白<100g/L
血紅蛋白病
血紅蛋白<80g/L
十一、抗病毒治療應(yīng)答的類型及影響因素
(一)抗病毒治療應(yīng)答的類型
依據(jù)所觀察的指標不同，可分為生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答。
1.生化學(xué)應(yīng)答
ALT和AST恢復(fù)正常。
2.病毒學(xué)應(yīng)答
(1)早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)
指治療12周時血清HCV RNA定性檢測陰性(或定量檢測小于最低檢測限)，或定量檢測降低2個對數(shù)級(Log)以上。有早期EVR者易獲得SVR，無EVR者不易獲得SVR，因此EVR可作為預(yù)測SVR的指標。
(2)治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)
即治療結(jié)束時定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限)。
(3) SVR
即治療結(jié)束至少隨訪24周時，定性檢測HCV RNA陰性(或定量檢測小于最低檢測限)。
(4)無應(yīng)答(NR)
指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。
(5)復(fù)發(fā)(relapse)
指治療結(jié)束時定性檢測HCV RNA為陰性(或定量檢測小于最低檢測限)，但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛栃浴?/p>
(6)治療中反彈(breakthrough)
治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)。
3. 組織學(xué)應(yīng)答
是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計分系統(tǒng)來評價。
(二)抗病毒治療應(yīng)答的影響因素
慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響。下列因素有利于取得SVR：(1)HCV基因型2、3型;(2)病毒水平<2×106拷貝/ml;(3)年齡<40歲;(4)女性;(5)感染HCV時間短;(6)肝臟纖維化程度輕;(7)對治療的依從性好;(8)無明顯肥胖者;(9)無合并HBV及HIV感染者;(10)治療方法：以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。
十二、慢性丙型肝炎治療方案
治療前應(yīng)進行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。
(一)HCV RNA基因為1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷貝/ml者，可選用下列方案之一
1.PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d，至12周時檢測HCV RNA：(1)如HCV RNA下降幅度<2個對數(shù)級，則考慮停藥;(2)如HCV RNA定性檢測為陰轉(zhuǎn)，或低于定量法的最低檢測限，繼續(xù)治療至48周;(3)如HCV RNA未轉(zhuǎn)陰，但下降≥2個對數(shù)級，則繼續(xù)治療到24周。如24周時HCV RNA轉(zhuǎn)陰，可繼續(xù)治療到48周;如果24周時仍未轉(zhuǎn)陰，則停藥觀察。
2.普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFNα 3～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d，建議治療48周。
3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案：可單用普通IFNα、復(fù)合IFN或PEG-IFN，方法同上。
(二)HCV RNA基因為非1型，或(和)HCV RNA定量<2×106拷貝/ml者，可采用以下治療方案之一
1. PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。
2.普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800～1000mg/d，治療24～48周。
3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案：可單用普通IFNα或PEG-IFNα。
注: (1)國外文獻報道，PEG-IFNα-2b(1.0～1.5μg/kg)與PEG-IFNα-2a(180μg)每周1次皮下注射，聯(lián)合利巴韋林口服48周，兩種方法治療丙型肝炎的SVR率相似，前者在我國也即將被批準上市;(2)在采用普通IFNα治療時，有人采用所謂“誘導(dǎo)療法”，即每天肌肉注射IFNα 3～5MU，連續(xù)15～30d，然后改為每周3次。國外研究表明，患者對這一方案的耐受性降低，且能否提高療效尚不肯定;(3)利巴韋林用量參考：體重>85kg者，1200mg/d;65～85kg者1000mg/d;<65kg者，800mg>10.6mg/kg體重。
(三)對于治療后復(fù)發(fā)或無應(yīng)答患者的治療
對于初次單用IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα聯(lián)合利巴韋林再次治療，可獲得較高SVR率(47%，60%);對于初次單用IFNα無應(yīng)答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林再次治療，其SVR率較低(分別為12%～15%和34%～40%)。對于初次應(yīng)用普通IFNα和利巴韋林聯(lián)合療法無應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者，可試用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合療法。
十三、抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法
(一)IFNα的主要不良反應(yīng)
為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。
1.流感樣癥候群
表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進展，此類癥狀逐漸減輕或消失。
2.骨髓抑制
一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細胞和血小板減少。如中性粒細胞絕對數(shù)≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量;1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對數(shù)≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對于中性粒細胞明顯降低者，可用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。
3.精神異常
可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。其中抑郁是IFNα治療過程中常見的不良反應(yīng)，癥狀可從煩躁不安到嚴重的抑郁癥。因此，使用IFNα前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)。對癥狀嚴重者，應(yīng)及時停用IFNα。
4.IFNα可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生
包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應(yīng)停藥。
5.其他少見的不良反應(yīng)
包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎功能衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時，應(yīng)停止治療。
(二)利巴韋林的主要不良反應(yīng)
利巴韋林的主要不良反應(yīng)為溶血和致畸作用。
1.及時發(fā)現(xiàn)溶血性貧血
需定期做血液學(xué)檢測，包括血紅蛋白、紅細胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)。在腎功能不全者可引起嚴重溶血，應(yīng)禁用利巴韋林。當Hb降至≤100g/L時應(yīng)減量;Hb≤80g/L時應(yīng)停藥。
2.致畸性
男女患者在治療期間及停藥后6個月內(nèi)均應(yīng)采取避孕措施。
3.其他不良反應(yīng)
利巴韋林還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。
十四、丙型肝炎患者的監(jiān)測和隨訪
(一)對接受抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測
1. 治療前監(jiān)測項目
治療前應(yīng)檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。開始治療后的第1個月應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后每個月檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次。
2. 生化學(xué)檢測
治療期間每個月檢查ALT，治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2個月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。
3. 病毒學(xué)檢查
治療3個月時測定HCV RNA;在治療結(jié)束時及結(jié)束后6個月也應(yīng)檢測HCV RNA。
4. 不良反應(yīng)的監(jiān)測
所有患者在治療過程中每6個月、治療結(jié)束后每3～6個月檢測甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護。
(二)對于無治療指征或存在禁忌證及不愿接受抗病毒治療患者的隨訪
1.肝臟活檢
顯示無或僅為輕微損害者，肝病進展的可能性小，但仍應(yīng)每24周進行1次體檢并檢測ALT。必要時可再做肝活檢。
2.生化學(xué)檢查
對ALT持續(xù)正常且未進行肝活檢者，每24周進行1次體檢并檢測ALT。
3.肝硬化患者的隨訪
如已發(fā)展為肝硬化，應(yīng)每3～6個月檢測甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要時CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對于HCC高?；颊?>50歲、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，更應(yīng)加強隨訪。另外，對肝硬化患者還應(yīng)每1～2年行上消化道內(nèi)鏡或食管X線造影檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張。
十五、提高丙型肝炎患者對治療的依從性
患者的依從性是影響療效的一個重要因素。醫(yī)生應(yīng)在治療開始前向患者詳細解釋本病的自然病程，并說明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效及所需的費用等。還應(yīng)向患者詳細介紹藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防和減輕的方法，以及定期來醫(yī)院檢查的重要性，并多給患者關(guān)心、安慰和鼓勵，以取得患者的積極配合，從而提高療效。