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多發(fā)性骨髓瘤的治療方法

  1.支持治療:支持治療在本病的治療上占有重要地位,不容忽視。

  長(zhǎng)期臥床患者容易發(fā)生骨骼脫鈣,高鈣血癥,腎功不全,鼓勵(lì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕?jīng)常性活動(dòng)有助于改善上述狀況,若骨痛限制活動(dòng)時(shí),可予止痛劑或局部放射達(dá)到止痛效果,胸肋骨或胸腰椎有病變者,應(yīng)配用輕便矯正性支架加以保護(hù),既可減輕疼痛,又可防止病理性骨折,對(duì)已有嚴(yán)重胸和(或)腰椎壓縮性骨折并有可能損及脊髓而截癱患者,需限制活動(dòng),胸椎,腰椎有溶骨性病變患者應(yīng)睡鋪有軟墊的木板硬床,防止脊柱彎曲過(guò)度引起骨折而損傷脊髓。

  貧血應(yīng)得到改善或糾正,輸紅細(xì)胞使血紅蛋白濃度維持在80g/L以上,以改善患者一般情況,使之能夠耐受化療,紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或靜脈注射有助于改善貧血,血小板減少引起出血時(shí),可輸濃縮血小板懸液,當(dāng)高黏滯綜合征嚴(yán)重時(shí),可采用血漿交換法,迅速去除異常大量免疫球蛋白,降低血漿黏滯度,緩解癥狀,高鈣血癥用靜脈注射降鈣素(calcitonin)5~10U/(kg·d),靜脈滴注帕米膦酸二鈉(博寧,阿可達(dá))60~90mg/d,口服潑尼松(60mg/d)可有效降低血鈣,高尿酸血癥者口服別嘌醇(allopurinol)300~600mg/d可有效降低血尿酸水平,脫水是由尿鈣增多引起多尿,腎小管功能不全引起多尿以及高鈣血癥引起嘔吐等因素所造成,治療上一方面給予補(bǔ)液,使尿量達(dá)到1500~2000ml/d,另一方面及時(shí)處理高鈣血癥,對(duì)腎功能不全患者,按腎功能不全治療原則處理。

 ?、傺t蛋白低于60g/L,輸注紅細(xì)胞;②高鈣血癥:等滲鹽水水化,強(qiáng)的松:20mg,口服,3~4次/d;③高尿酸血癥:別嘌呤醇:0.2mg,口服,3次/d;④高粘滯血癥 :血漿交換治療;⑤腎功能衰竭:血液透析;⑥感染:聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療,對(duì)反復(fù)感染的病人用青霉素,丙種球蛋白預(yù)防性注射有效。

  本病患者易并發(fā)感染,應(yīng)注意預(yù)防感冒,保持口腔衛(wèi)生,一旦發(fā)生感染,應(yīng)針對(duì)病原菌選用有效抗生素,力求早期控制感染,肌內(nèi)注射人血丙種球蛋白難以達(dá)到有效預(yù)防感染作用,靜脈輸注大劑量人血丙種球蛋白在本病預(yù)防和治療感染的作用尚在研究之中。

  2.化療:化療是本病的主要治療手段,新化療藥物的應(yīng)用和用藥方法的改進(jìn)是近年來(lái)本病療效提高的關(guān)鍵因素。

  作為單藥治療,苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭,左旋苯丙氨酸氮芥),環(huán)磷酰胺, 氮甲(甲酰溶肉瘤素,N-甲),丙卡巴肼(甲基芐肼),卡莫司汀(雙氯乙亞硝脲,卡氮芥,BCNU),洛莫司汀(氯乙環(huán)己基亞硝脲,羅氮芥,CCNU),長(zhǎng)春新堿,多柔比星(阿霉素),依托泊苷(足葉乙甙,VPl6)等均有療效。

  (1)方案:應(yīng)用最久,療效較好的是應(yīng)用聯(lián)合化療。

 ?、費(fèi)P方案:苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭) 8mg/m2 ,口服,第l~4天(或4mg/m2,口服,第1~7天);潑尼松 60~80mg,口服,第1~7天,4周為1療程,MP的有效率約為50%,中數(shù)生存期24~30個(gè)月,80%患者在5年內(nèi)死亡。

 ?、贛2方案:卡莫司汀(卡氮芥)00.5mg/kg,靜注,第1天;環(huán)磷酰胺10mg/kg,靜注,第1天;苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第l~4天;潑尼松1mg/kg,口服,第1~7天,0.5mg/kg,口服,第8~14天;長(zhǎng)春新堿0.03mg/kg,靜注,第21天,5周為1療程。

 ?、踁BMCP方案:長(zhǎng)春新堿1.2mg/m2,靜注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2,靜注,第1天;苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)8mg/m2 ,口服,第l~4天;環(huán)磷酰胺400mg/m2,靜注,第1天;潑尼松40mg/m2,口服,第1~7天,20mg/m2,口服,第8~14天,5周為一療程。

 ?、躒MCP/VBAP方案:長(zhǎng)春新堿1mg/m2,靜注,第1天,苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)6mg/m2 ,口服,第l~4天,環(huán)磷酰胺125mg/m2,口服,第l~4天,潑尼松60mg/m2 ,口服,第l~4天,3周為一療程;長(zhǎng)春新堿1mg/m2 ,靜注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2 ,靜注,第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2,靜注,第1天;潑尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周為1療程,兩個(gè)方案交替使用。

  (2)目前對(duì)難治性病例多采用VAD方案或大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)(HDM)方案治療。

  ①VAD方案:長(zhǎng)春新堿0.4mg/24h持續(xù)靜脈滴入4天,多柔比星(阿霉素)10mg/(m2· 24h)持續(xù)靜脈滴入4天,地塞米松40mg,口服,第1~4天,第9~12天,第17~20天,25天為1療程,此方案對(duì)難治性病例的有效率為45%~66%,中數(shù)生存期11~16個(gè)月,主要副作用是大劑量地塞米松招致的繼發(fā)性感染,對(duì)證實(shí)有多藥耐藥基因高表達(dá)的難治性病例,可在化療的同時(shí)加用MDR逆轉(zhuǎn)劑,即維拉帕米(異博定)40~80mg 口服,3次/d,或環(huán)孢素4mg/kg,靜注,2次/d ,第1~3天,2.5mg/kg 靜注,2次/d,第4~5天,也可1∶3服,環(huán)孢素(CsA) 5mg/(kg·d)。

  ②大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)方案:苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)50~100mg/m2,靜注,第1天,此方案的有效率約40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以注意。

  除上述VAD,VAD加MDR逆轉(zhuǎn)劑和HDM方案外,對(duì)難治性病例尚可選擇CBV(環(huán)磷酰胺,卡莫司汀(卡氮芥),依托泊苷(足葉乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足葉乙甙),地塞米松,多柔比星(阿霉素),順鉑)方案,兩者的有效率均約40%,有報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg,2次/d對(duì)本病有效,甚至對(duì)化療耐藥的病例也可能奏效,口服沙利度胺(反應(yīng)停)由200mg/d逐漸增至400~800mg/d,用藥6周以上,有效率約為30%,副作用有嗜睡,便秘,乏力,周圍神經(jīng)病等。

  關(guān)于維持治療,在20世紀(jì)70年代末期和80年代曾采用MP或聯(lián)合用藥方案間歇治療作為化療取得完全緩解后的長(zhǎng)期維持治療,但均未能取得明顯延長(zhǎng)緩解期的肯定效果,這是由于殘留瘤細(xì)胞多系耐藥細(xì)胞,故化療難以奏效,近年來(lái)研究免疫治療,例如將患者瘤細(xì)胞與其樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell)在體外融合,制成瘤苗,接種于緩解期患者,期望激活患者免疫效應(yīng)細(xì)胞,殺傷殘留的MM細(xì)胞。

  3.干擾素及其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑:干擾素是具有抗病毒,影響(抑制或刺激)細(xì)胞生長(zhǎng),調(diào)節(jié)免疫等多種功能的細(xì)胞因子,干擾素對(duì)細(xì)胞(包括腫瘤細(xì)胞)生長(zhǎng)的影響多表現(xiàn)為抑制作用,同時(shí)干擾素也有激活自然殺傷細(xì)胞,激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞,刺激B細(xì)胞合成免疫球蛋白等調(diào)節(jié)免疫作用,因此被用于腫瘤包括本病的治療,應(yīng)用干擾素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,單藥治療本病初治患者的有效率為10%~20%,多為部分緩解,若與化療合并使用,是否優(yōu)于單用化療尚有爭(zhēng)論,雖然較多報(bào)告肯定化療合并干擾素α可提高緩解率和延長(zhǎng)緩解期,但部分報(bào)告認(rèn)為加用干擾素α對(duì)療效并無(wú)影響,至于難治性病例,各家報(bào)告均認(rèn)為干擾素α很難奏效,對(duì)于化療取得完全緩解后患者的維持治療,雖然部分研究報(bào)告持否定態(tài)度,但是多數(shù)研究肯定應(yīng)用干擾素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,長(zhǎng)期注射]作為維持治療,可以獲得延長(zhǎng)緩解期的效果,此一爭(zhēng)論尚待進(jìn)一步研究澄清。

  白介素6(IL-6)是誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和刺激B細(xì)胞-漿細(xì)胞生長(zhǎng)的重要細(xì)胞因子,人骨髓瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也顯著升高,這些都提示IL-6在本病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,因此有研究應(yīng)用抗IL-6單克隆抗體治療本病,初步報(bào)告有一定療效,但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

  骨痛是本病的主要癥狀之一,帕米膦酸二鈉(博寧,阿可達(dá))通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性而減輕骨痛和溶骨性病變,用法為60~90mg,靜脈滴注,每月1次,可重復(fù)使用,新近報(bào)道應(yīng)用OAF抑制劑(SD-7784,Statins)治療溶骨性病變,已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

  有研究報(bào)告維A酸通過(guò)對(duì)IL-6受體的負(fù)調(diào)控,抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng),而取得一定療效,對(duì)血清IL-6水平升高患者口服維A酸治療的研究仍在進(jìn)行之中。

  4.放射治療:放射治療適用于不宜手術(shù)切除的孤立性骨漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤的治療,同時(shí)也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段,此外,對(duì)于化療無(wú)效的復(fù)發(fā)性或耐藥性患者采用半身放療或半身放療加聯(lián)合化療,有效率約為50%,放射劑量一般為上半身625cGy,或下半身850cGy,近年來(lái)由于骨髓移植的進(jìn)展,周身放療多作為移植前預(yù)處理措施之一,而不再單獨(dú)使用。

  5.手術(shù)治療:當(dāng)胸椎或腰椎發(fā)生溶骨性病變使患者臥床不起并可能因發(fā)生壓縮性骨折而導(dǎo)致截癱時(shí),可以進(jìn)行病椎切除,人工椎體置換固定術(shù),成功的手術(shù)將使患者避免發(fā)生截癱,在一定程度上恢復(fù)活動(dòng)能力,提高生命質(zhì)量。

  6.造血干細(xì)胞移植:化療雖在本病取得了顯著療效,但未能治愈本病,故自20世紀(jì)80年代起試用骨髓移植配合超劑量化療和周身放射根治本病,同基因,異基因,自身骨髓(包括外周血干細(xì)胞)移植均已應(yīng)用于本病的臨床治療。

  骨髓移植前的預(yù)處理目的在于清除患者體內(nèi)的瘤細(xì)胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活,對(duì)于本病,多采用大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140~200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作為預(yù)處理,也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天),依托泊苷(足葉乙甙)250mg/m2(-8天,-6天),苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140mg/m2(-2天)和TBI 850cGy(-1天)作為預(yù)處理,近年來(lái)的總結(jié)性研究認(rèn)為,單用苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)200mg/m2作為預(yù)處理效果相對(duì)較好,①同基因骨髓移植:美國(guó)西雅圖研究中心報(bào)告7例本病患者接受了同卵雙生兄弟的同基因骨髓移植,其中2例已分別無(wú)病生存8年和15年以上(1994),瑞典報(bào)告6例同基因骨髓移植,其中3例已存活6年以上,表明骨髓移植可能治愈本病,②異基因骨髓移植:歐洲骨髓移植組織報(bào)告90例,美國(guó)西雅圖組報(bào)告50例,意大利報(bào)告27例,加拿大報(bào)告17例本病患者接受了異基因骨髓移植,結(jié)果相近:4年生存率約30%,10年生存率約20%,但移植相關(guān)病死率高達(dá)40%~50%,對(duì)異基因骨髓移植后復(fù)發(fā)患者輸注供者去CD8的T淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生移植物抗腫瘤效應(yīng)(GVL)可能使部分患者重獲緩解,目前一般認(rèn)為,異基因骨髓移植對(duì)本病雖有肯定療效并有望治愈部分患者,但此療法有一定的危險(xiǎn)性,特別是移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率和骨髓移植相關(guān)病死率較高,故應(yīng)注意選擇合適病例進(jìn)行異基因骨髓移植,多數(shù)學(xué)者主張對(duì)年齡55歲以下,有HLA相合血緣相關(guān)供髓者,預(yù)后較差的本病患者應(yīng)爭(zhēng)取盡早進(jìn)行骨髓移植,而對(duì)具有上述條件但預(yù)后較好的患者,則應(yīng)推遲至第1次復(fù)發(fā)時(shí)再進(jìn)行骨髓移植,③自體骨髓移植:由于目前采用的預(yù)處理方案難于保證徹底清除患者體內(nèi)瘤細(xì)胞,同時(shí)又缺少有效的體外凈化骨髓的方法,因而進(jìn)行自體骨髓移植后的復(fù)發(fā)率較高,療效有限,雖有研究報(bào)告肯定自體骨髓移植可提高緩解率,但對(duì)能否延長(zhǎng)緩解期則無(wú)定論,自體骨髓移植對(duì)本病療效的提高有賴于預(yù)處理方案的改進(jìn)和體外骨髓凈化研究的進(jìn)展,④自體外周血干細(xì)胞移植:本病患者外周血中僅有少量瘤細(xì)胞是應(yīng)用此法治療本病的有利之處,通常在化療后骨髓造血功能恢復(fù)早期,配合應(yīng)用G-CSF等細(xì)胞因子動(dòng)員骨髓造血干細(xì)胞逸入外周血收集并儲(chǔ)存外周血干細(xì)胞,待患者接受大劑量化療和TBI后,再回輸給患者,不同醫(yī)療中心報(bào)告的療效有所不同,一般認(rèn)為,無(wú)論在緩解率抑或在無(wú)病生存期方面自體外周血干細(xì)胞移植可能優(yōu)于單純化療,但最終難免復(fù)發(fā),對(duì)此療法的研究,目前正在積極進(jìn)行之中。

  7.CD20單克隆抗體治療:多發(fā)性骨髓瘤 利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2 ,1次/周×4周,共用4次為1個(gè)周期,間歇6個(gè)月進(jìn)行第2個(gè)周期,總共6個(gè)周期,給利妥昔單抗(美羅華)的第35天予苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第1~4天,潑尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重復(fù)1次。

  療效判斷標(biāo)準(zhǔn):判斷本病療效的重要指標(biāo)是:血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白減少50%以上,漿細(xì)胞瘤兩個(gè)最大直徑縮小50%以上及骨骼溶骨性損害改善,次要標(biāo)準(zhǔn),骨髓中漿(瘤)細(xì)胞減少<5%,血紅蛋白增加20g/L,血鈣及尿素氮降至正常水平,凡經(jīng)治療后,M蛋白消失,其他上述各項(xiàng)指標(biāo)均可達(dá)到正常水平者為完全緩解達(dá)到至少1項(xiàng),主要指標(biāo)和至少2項(xiàng)次要指標(biāo)者為部分緩解,完全緩解率和部分緩解率之和為總有效率。

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