多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種骨髓漿細(xì)胞惡性腫瘤。其特征是早期出現(xiàn)溶骨病變,伴有骨痛、高鈣血癥和病理性骨折。多年來盡管提出了種種導(dǎo)致溶骨性病變的機(jī)制,但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。去年年底,美國(guó)Blood雜志(2001,98 ∶3527)刊登了兩篇文章,研究者通過不同的研究方法闡明了MM溶骨性病變的發(fā)病機(jī)制。
法國(guó)Giuliani等指出,骨組織的基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞可產(chǎn)生兩種蛋白——骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)及其配體 (OPGL)。OPGL促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活性,而OPG抑制這些過程。骨髓瘤細(xì)胞影響骨髓中這兩種蛋白的生理平衡,是發(fā)生溶骨性病變的根本所在。
他們通過體內(nèi)外研究證明,骨髓瘤細(xì)胞可增加OPGL表達(dá),減少OPG生成,從而影響骨髓微環(huán)境中OPGL的生理平衡。他們發(fā)現(xiàn),10種人類骨髓瘤細(xì)胞株以及從26例MM患者分離出的骨髓瘤細(xì)胞均不表達(dá)OPGL,僅產(chǎn)生極少量的OPG。但在共同培養(yǎng)體系中,人類骨髓瘤細(xì)胞在mRNA和蛋白水平上調(diào)原代人骨髓前成骨細(xì)胞(preOB)或基質(zhì)細(xì)胞(BMSC)的OPGL表達(dá),明顯下調(diào)OPG生成。這一作用依賴骨髓瘤細(xì)胞與BMSC或preOB兩種細(xì)胞的直接接觸,部分需要整聯(lián)蛋白VAL-4的參與。此外,將健康人和MM患者的骨髓在體外進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),只有MM患者骨髓過度表達(dá)OPGL mRNA。
骨髓活檢標(biāo)本免疫組化染色顯示,和健康人相比,MM病人骨髓表達(dá)OPGL增加而OPG表達(dá)減少。OPG見于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞,OPGL見于 BMSC。與沒有溶骨性病變的MM患者或正常對(duì)照相比,具有溶骨性病變的MM患者,OPGL陽性的BMSC增多,成骨細(xì)胞OPG表達(dá)降低。
在另一項(xiàng)研究中,英國(guó)Croucher等應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),OPG可以抑制MM溶骨性病變的進(jìn)展。他們把5T2MM骨髓瘤細(xì)胞注入 C57BL/KalwRij小鼠體內(nèi)。12周后小鼠發(fā)生嚴(yán)重的溶骨性病變,其特點(diǎn)為脛骨、股骨干骺端網(wǎng)狀骨質(zhì)容積顯著減少,破骨細(xì)胞生成增多,出現(xiàn)溶骨性病變放射學(xué)證據(jù)。雙能X線吸收測(cè)量顯示,以上各部位骨質(zhì)密度(BMD)降低。研究者用重組OPG蛋白治療小鼠的骨髓瘤,溶骨性病變能得到改善,可保持網(wǎng)狀骨質(zhì)容積,抑制破骨細(xì)胞形成,增加股骨、脛骨和椎骨的BMD。
以上結(jié)果表明,骨髓瘤細(xì)胞影響骨髓微環(huán)境的OPG/OPGL比例,證明OPG/OPGL系統(tǒng)在MM溶骨性病變發(fā)病機(jī)制中起重要作用。因此,在預(yù)防和治療MM的骨骼疾病方面,重組OPG或針對(duì)這一系統(tǒng)的其他方法可能有效。