引發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因原因沒有統(tǒng)一的意見，但通常發(fā)生于有免疫疾病的患者，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、免疫性甲狀腺炎。病理學(xué)上認(rèn)為原發(fā)性膽汁性肝硬化是由病變引發(fā)。
原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因具體如下：
原發(fā)性膽汁性肝硬化在組織病理學(xué)上主要表現(xiàn)為小葉間膽管和界板膽管的慢性非化膿性膽管炎。浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和組織細(xì)胞。起病時(shí)首先累 及匯管區(qū)直徑小于70一80μm的小膽管，其上皮細(xì)胞腫脹、不規(guī)則，呈嗜酸性，膽管腔不規(guī)則，基膜崩解，被炎癥細(xì)胞包圍，常見有肉芽腫形成。以后病變由匯 管區(qū)伸向肝實(shí)質(zhì)，繼而發(fā)生纖維化.最后導(dǎo)致肝硬化。其病變可分為四期：
原發(fā)性膽汁性肝硬化I期：
破壞性膽管炎期：有局灶性小葉間及分隔膽管的炎癥性破壞，匯管區(qū)有擴(kuò)大，有炎癥細(xì)胞浸潤，但肝實(shí)質(zhì)未累及。
原發(fā)性膽汁性肝硬化Ⅱ期：
膽管增生期：炎癥從匯管區(qū)侵入肝實(shí)質(zhì)，有碎屑樣壞死或稱界面性肝炎，匯管區(qū)膽管開始減少，僅見伴行的動(dòng)脈小分支，有膽小管增生，此期也可見肉芽腫，肝組織內(nèi)有銅沉積。
原發(fā)性膽汁性肝硬化Ⅲ期：
瘢痕期：匯管區(qū)炎癥細(xì)胞及膽管少或消失，有纖維化形成，并從匯管區(qū)向肝實(shí)質(zhì)伸展，此期肉芽腫也不常見。
原發(fā)性膽汁性肝硬化Ⅳ期：
肝硬化期：匯管區(qū)一匯管區(qū)、匯管區(qū)一中央?yún)^(qū)相互連接，膽淤嚴(yán)重，有結(jié)節(jié)再生，此期臨床上可能有門脈高壓。
組織學(xué)的進(jìn)展要經(jīng)歷許多年。目前大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，但確診后他們可度過多年的良性無癥狀期。
原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機(jī)制：
90%一95%的PBC患者抗線粒體抗體陽性。PBC患者的匯管區(qū)有T細(xì)胞浸潤，膽管上皮也有細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)，提示CTL攻擊膽管上皮，激活的 T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子造成肝細(xì)胞損害，而抑制性T細(xì)胞數(shù)目和功能均有降低，并有HLA—I類抗原上調(diào)和HLA一Ⅱ類抗原表達(dá)。這些符合免疫介導(dǎo)的膽管破壞。
可能是膽管上皮細(xì)胞在不明因素的刺激下過度表達(dá)自身抗原，這種抗原能被自身抗體姆線粒體抗體(AMA)特異識(shí)別，從而激活輔助性 T淋巴細(xì)胞釋放有促炎效應(yīng)的細(xì)胞因子，產(chǎn)生遲發(fā)性超敏反應(yīng)而破壞膽管細(xì)胞，或激活殺傷性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生溶細(xì)胞效應(yīng);還有可能通過產(chǎn)生抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì) 胞毒作用來殺傷膽管上皮細(xì)胞。目前認(rèn)為，PBC病人膽管上皮細(xì)胞表面異常表達(dá)HLA.且存在類似線粒體內(nèi)膜丙酮酸脫氫酶E2亞型(PDCE2)成分的抗原 決定簇，使這些膽管上皮細(xì)胞成為T細(xì)胞攻擊的目標(biāo)，從而引發(fā)膽管損傷。自身免疫反應(yīng)的產(chǎn)生可能與環(huán)境因素刺激、機(jī)體免疫狀況、遺傳等多 因素有關(guān)。其中病原微生物感染是否參與PBC的發(fā)病一直存在爭議，而分予模擬學(xué)說的提出為其提供了支持。分子模擬是指機(jī)體受到病原微生物感染或接觸化學(xué)物 品時(shí)，由于某些病原微生物的抗原表位與人體自身蛋白的抗原表位相同或相似，或化學(xué)物品改變或修飾人體自身蛋白的分子結(jié)構(gòu)后.導(dǎo)致機(jī)體對(duì)自身抗原免疫耐受喪 失，自身抗原與這些病原體或化學(xué)物品刺激機(jī)體產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞或抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，引起組織、器官損傷