POEMS綜合征發(fā)病機制不清,前炎性細胞因子和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的過度生成在本病的發(fā)病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關。
這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯(lián)系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用,它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性,它作為重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細胞產(chǎn)生的早期炎性介質,作用于幾乎所有的組織,包括免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng),在血循環(huán)中大量釋放時對各系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響。IL-1a主要存在于細胞中,而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi等發(fā)現(xiàn),14/15例POEMS綜合征病人血清IL-1β水平增加,10例TNF-α增加,10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于沒有神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤病人,而IL-2和干擾素γ(IFN-γ)水平正常。轉移生長因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細胞因子生成的原發(fā)部位和激活原因尚未確定,淋巴結可能是IL-1β過度生成部位,但更可能的是反映了單核/巨噬細胞系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活。
同樣,IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T細胞的激活。不過,細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產(chǎn)物有關,因為伴孤立性漿細胞瘤的POEMS綜合征病人手術或局部放療后可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發(fā)單核/巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生,前炎性細胞因子。也可能是像多發(fā)性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產(chǎn)生IL-6、IL-1和TNF-α一樣,腫瘤細胞本身也可以產(chǎn)生細胞因子。TGF-β1是抑制性細胞因子之一。
體外動物實驗表明,TGF-β1生成的抑制與嚴重的系統(tǒng)性炎性反應有關。已證實,TGF-β1具有拮抗前炎性細胞因子的作用,并作為單核/巨噬細胞的滅活因子,通過減少過氧化化氫和一氧化氮的產(chǎn)生以及IL-6和TNF-α的產(chǎn)生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過度生成和TGF-β1水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡,即TGF-β1不足以緩沖細胞因子的有害作用。
因為TNF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學活性和協(xié)同作用,所以很難將一種癥狀歸因于單一細胞因子的作用。不過,研究提示,TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經(jīng)病變、肝脾腫大、內(nèi)分泌失調(diào)(包括低睪酮血癥、促性腺激素反應性釋放、腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨床表現(xiàn)(如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑制、高三酰甘油血癥和腹瀉)相關。IL-1β水平升高可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起厭食和棕色脂肪組織交感神經(jīng)的激活,導致惡病質;可以激活阿片促黑激素皮質素原(pro-opiomelanocortin)基因,導致皮膚色素沉著。IL-1β的過度生成還可以解釋多發(fā)性內(nèi)分泌異常(包括糖耐量減低、行為和精神障礙及動脈粥樣硬化加速)。IL-6水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子(osteoclast activating factors),而TGF-β可以刺激骨生成,但后者與所觀察到的骨硬化并不吻合。
不過奇怪的是,低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成,且IL-1可以上調(diào)TGF-β表面受體,因此骨硬化可能是由于局部細胞因子誘導的骨的復雜代謝失調(diào)所致。