一、研究背景
原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)90年代初期我國的肝癌發(fā)生率為31.7/10萬人，死亡率為20.4/10萬人，每年因肝癌死亡者超過25萬人，中位生存期僅為3~6個(gè)月。多年以來，傳統(tǒng)的肝切除手術(shù)一直是治療肝癌的首選方法，但多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，III期和IV期占2/3以上，且多合并肝硬化，因此肝癌的手術(shù)切除率只有20%左右，而對于能夠切除的肝癌，一方面由于擔(dān)心殘余肝功能不足而不能過多切除腫瘤周圍組織，另一方面肝癌是多中心生長，術(shù)后早期可在肝內(nèi)復(fù)發(fā)，因此局部切除腫瘤治療方法的根治性存在疑問。肝切除治療肝癌術(shù)后5年總體生存率一直不高，介于13～46%之間。
自從1963年臨床肝移植實(shí)施以來，肝癌就一直是肝移植的適應(yīng)征之一，近年很多學(xué)者認(rèn)為肝移植治療肝癌的效果要優(yōu)于肝切除術(shù)，因?yàn)棰俑我浦部梢詮氐兹コ伟┌l(fā)生的病理基礎(chǔ)-肝硬化;②肝移植能徹底解決肝內(nèi)可能存在的微小轉(zhuǎn)移病灶;③肝移植特別適合肝功能較差或合并門靜脈高壓癥的肝癌患者;④由于腫瘤位置特殊而無法手術(shù)切除的患者適合肝移植。近10年有很多文獻(xiàn)比較肝切除和肝移植的生存率和復(fù)發(fā)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝移植的總體效果要優(yōu)于肝切除(表1、2)。肝移植的生活質(zhì)量要優(yōu)于肝切除術(shù)，美國資料顯示移植前的就業(yè)率明顯低于移植后就業(yè)率,而移植后的就業(yè)率與社會平均就業(yè)率無明顯差別;意大利國家癌癥研究院對80例肝癌肝移植患者進(jìn)行生活調(diào)查，發(fā)現(xiàn)肝移植受體術(shù)后的生理、心理和社會狀態(tài)都保持較高水平;英國的肝移植權(quán)威Calne認(rèn)為雖然多數(shù)肝癌肝移植患者的治療效果不佳，但術(shù)后多有一段相對良好的姑息生存期，生活質(zhì)量較滿意，不能因?yàn)閺?fù)發(fā)率高而使某些肝癌患者失去治愈的機(jī)會。
反對將肝移植用于治療肝癌的學(xué)者認(rèn)為，因?yàn)橐浦不颊咛幱诿庖咭种茽顟B(tài)，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)高，腫瘤一旦復(fù)發(fā)則治療困難，另外與良性肝病肝移植的效果相比，肝癌肝移植的總體效果差，特別是那些中晚期肝癌患者，隨著供受體矛盾日漸明顯，很多患者不能及時(shí)得到供體，目前在我國也已出現(xiàn)上述問題，供需矛盾越來越大，需要建立一個(gè)科學(xué)合理的器官分配網(wǎng)絡(luò)和評估標(biāo)準(zhǔn)，將有限供體給予那些最適合接受肝移植的患者。傳統(tǒng)的肝癌分期不能準(zhǔn)確預(yù)測肝癌肝移植的預(yù)后，目前比較有代表性的為Milan標(biāo)準(zhǔn)：①單發(fā)腫瘤，直徑小于5cm;②多發(fā)腫瘤，數(shù)目少于3個(gè)，最大癌灶直徑小于3cm;③血管未受浸潤;④未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移病灶，此外還包括手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)的腫瘤，此外還有擴(kuò)大的Milan標(biāo)準(zhǔn)(表3)，按照上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的肝移植效果很好。
二、項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)
我國肝癌患者數(shù)量眾多，肝移植有可能為肝癌患者的治療提供一種根治效果更好的，預(yù)后更佳的途徑，這對傳統(tǒng)的肝切除手術(shù)確實(shí)是一種挑戰(zhàn)，肝移植涉及到器官保存、免疫抑制和耐受等多方面問題，對于患者和醫(yī)生也是一種挑戰(zhàn)。
目前國內(nèi)學(xué)術(shù)界對肝移植治療肝癌存在很大爭議，近幾年隨著手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理水平的提高，肝移植的手術(shù)成功率已大大提高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與肝切除術(shù)接近，但由于供肝來源有限，總體費(fèi)用高，要成為治療肝癌的主要手段比較困難，需要綜合考慮手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤的根治性、術(shù)后近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥、生存率、生活質(zhì)量、以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等指標(biāo)，需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來綜合評價(jià)。
本試驗(yàn)原計(jì)劃在幾年時(shí)間內(nèi)對大樣本(約300例)肝癌患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、對照研究，將肝癌患者隨機(jī)分為肝移植和肝切除兩個(gè)治療組，收集所有患者的臨床資料，包括研究所需的病史、腫瘤的臨床和病理分期、手術(shù)方式、圍手術(shù)期并發(fā)癥、死亡率等指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要針對肝臟儲備能力和腫瘤標(biāo)記物，包括膽紅素、凝血功能、蛋白、AFP動態(tài)水平，采用分子生物學(xué)手段對腫瘤特異性標(biāo)記物MAGE基因進(jìn)行檢測，觀察其動態(tài)變化，評價(jià)其預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性和特異性;以患者死亡或存活至研究截止時(shí)間為試驗(yàn)終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)率、累積生存率等指標(biāo)，繪制生存曲線，比較兩種治療方法的根治性療效，同時(shí)進(jìn)行多因素分析，研究腫瘤大小、部位、數(shù)量、有無血管侵犯、病理分級等因素對腫瘤預(yù)后的影響;定期對患者進(jìn)行隨訪，評價(jià)患者術(shù)后的生活質(zhì)量;比較兩種治療方法的治療總費(fèi)用。
通過分析以上材料，制定出臨床上可以借鑒應(yīng)用的治療標(biāo)準(zhǔn)，即針對個(gè)體患者應(yīng)該采用何種治療方法來獲得最佳療效。
三、現(xiàn)在進(jìn)展和完成情況
本試驗(yàn)自2003年1月開始，截至2005年1月，已入選并獲得完全隨訪的患者共185例，入選標(biāo)準(zhǔn)為：臨床和影像學(xué)診斷為原發(fā)性肝癌患者，治療前行胸部CT和全身骨掃描已除外肺和骨轉(zhuǎn)移，接受手術(shù)治療的患者經(jīng)病理進(jìn)一步證實(shí)。
1、病例資料
185例原發(fā)性肝癌患者，其中男性161例，女性24例，年齡7~85歲，平均年齡(53.4±12.7歲);無肝硬化的患者22例，合并肝硬化的患者163例，根據(jù)肝功能Child分級，其中Child A級99例，Child B級22例，Child C級64例;根據(jù)腫瘤的數(shù)量分組，其中單個(gè)腫瘤93例，2個(gè)腫瘤16例，3個(gè)以上腫瘤76例，根據(jù)腫瘤的最大直徑分組，其中直徑<3cm的33例，直徑介于3~5cm的45例，直徑介于5~8cm的37例，直徑>8cm的70例。在隨訪期間，患者累計(jì)死亡77例，累計(jì)存活率58.4%。
我們在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，由于很多肝癌患者在就診時(shí)已處于中晚期或肝功能明顯異常而無法耐受肝切除手術(shù)，這類患者中一部分選擇接受肝移植，另外一部分患者則接受肝動脈插管栓塞化療(TACE)，鑒于肝移植的適應(yīng)癥中包括一些無法接受肝切除治療的患者，如不行肝移植手術(shù)則只能接受姑息性治療。有鑒于此，我們將TACE作為姑息性治療的一種代表手段，對于那些已經(jīng)無法接受肝切除手術(shù)的肝癌患者，我們將肝移植和TACE二者的療效進(jìn)行研究，比較兩種治療方法的有效性和安全性，這樣我們的實(shí)驗(yàn)就包括以下兩個(gè)內(nèi)容：1)比較肝切除和肝移植治療可切除性腫瘤的療效，2)比較肝移植和TACE治療不可切除性腫瘤的療效。
這樣，185例患者就分為三組，其中肝切除組患者68例，包括男性56例，女性12例，年齡7~76歲，平均年齡(55.1±14.1歲)，其中Child A級53例，Child B級7例，Child C級8例，根據(jù)腫瘤的數(shù)量分組，其中單個(gè)腫瘤55例，2個(gè)腫瘤6例，3個(gè)以上腫瘤7例，根據(jù)腫瘤的最大直徑分組，其中直徑<3cm的13例，直徑介于3~5cm的23例，直徑介于5~8cm的14例，直徑>8cm的18例;根據(jù)術(shù)后病理回報(bào)腫瘤分化程度，高分化腫瘤15例，中分化腫瘤42例，低分化腫瘤11例。
在隨訪期間，肝切除組患者腫瘤累計(jì)復(fù)發(fā)29例，復(fù)發(fā)率42.6%，其中肺轉(zhuǎn)移4例，肝臟復(fù)發(fā)24例，腹腔種植轉(zhuǎn)移1例，患者累計(jì)死亡26例，繪制Kaplan-Meier生存曲線，我們可以看出，肝切除組的半年、1年和2年生存率分別為86.6%，79.7%和54.6%(圖1)，其中圍手術(shù)期死亡4例，死亡率5.9%，死亡原因均為肝功能衰竭，而遠(yuǎn)期死亡的患者中與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的死亡占18例。圍手術(shù)期發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥28例次，發(fā)生率41.2%，其中包括腹腔出血3例，肝功能衰竭7例，頑固性腹水6例，嚴(yán)重感染4例，傷口裂開3例，腎功能衰竭2例，膽漏3例。
肝移植組患者74例，包括男性69例，女性5例，年齡18~65歲，平均年齡(48.2±8.9歲)，其中Child A級21例，Child B級12例，Child C級41例，根據(jù)腫瘤的數(shù)量分組，其中單個(gè)腫瘤23例，2個(gè)腫瘤5例，3個(gè)以上腫瘤46例，根據(jù)腫瘤的最大直徑分組，其中直徑<3cm的11例，直徑介于3~5cm的18例，直徑介于5~8cm的11例，直徑>8cm的34例;根據(jù)術(shù)后病理回報(bào)腫瘤分化程度，高分化腫瘤18例，中分化腫瘤49例，低分化腫瘤8例。
在隨訪期間，肝移植組患者腫瘤累計(jì)復(fù)發(fā)22例，復(fù)發(fā)率29.7%，其中肺轉(zhuǎn)移8例，移植肝臟轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移4例，腹腔種植轉(zhuǎn)移2例，腦轉(zhuǎn)移2例，患者累計(jì)死亡30例，繪制Kaplan-Meier生存曲線，肝移植組的半年、1年和2年生存率分別為82.4%，72.1%和41.6%(圖2)，其中圍手術(shù)期死亡7例，死亡率9.5%，死亡原因包括腎功能衰竭2例，呼吸功能衰竭伴嚴(yán)重感染5例，而遠(yuǎn)期死亡的患者中與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的死亡占17例(17/30，56.7%)。圍手術(shù)期發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥24例次，發(fā)生率32.4%，其中包括腹腔出血2例，頑固性腹水2例，嚴(yán)重感染7例，呼吸功能不全7例，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥1例，腎功能衰竭1例，膽道并發(fā)癥4例。
TACE組患者43例，包括男性36例，女性7例，年齡32~85歲，平均年齡(59.6±12.6歲)，其中Child A級24例，Child B級6例，Child C級13例，根據(jù)腫瘤的數(shù)量分組，其中單個(gè)腫瘤15例，2個(gè)腫瘤5例，3個(gè)以上腫瘤23例，根據(jù)腫瘤的最大直徑分組，其中直徑<3cm的10例，直徑介于3~5cm的4例，直徑介于5~8cm的11例，直徑>8cm的18例。在隨訪期間，患者累計(jì)死亡23例，繪制Kaplan-Meier生存曲線，TACE組的半年、1年和2年生存率分別為87.3%，48.4%和21.5%(圖3)。
2、分組分析
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，我們比較肝切除組與肝移植組，可以看出肝移植組的生存率要低于肝切除組，特別是2年生存率存在顯著性差異，而且肝移植組的圍手術(shù)期死亡率較高，探討其原因可能是因?yàn)楦我浦步M中肝功能處于Child C級患者的比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肝切除組(分別為55.4%和11.8%)，而且肝移植組中多發(fā)腫瘤和大肝癌較多，如果按照Milan標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組中單個(gè)腫瘤，最大直徑<5cm，或少于3個(gè)腫瘤，最大直徑<3cm的患者生存情況，符合這一標(biāo)準(zhǔn)的患者在肝切除組為28例，在肝移植組為21例，繪制Kaplan-Meier生存曲線，可以看到肝切除組的半年、1年和2年生存率分別為89.3%，85.2%和65.6%(圖4)，而肝移植組的半年、1年和2年生存率均為85.7%(圖5)，肝移植組的2年生存率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肝切除組(p<0.05)。
我們再將肝移植組中其他患者與肝切除組和TACE組進(jìn)行比較，其中肝移植組患者53例，肝切除組40例，TACE組患者43例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝切除組的半年、1年和2年生存率分別為84.6%，75.8%和36.2%(圖6)，肝移植組的半年、1年和2年生存率分別為79.3%，66.0%和28.5%(圖7)，稍優(yōu)于TACE組的半年、1年和2年生存率(后者為87.3%，48.4%和21.5%)。
3、生活質(zhì)量調(diào)查
我們對三組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在目前存活的患者中，肝切除組患者共42例，其中帶瘤存活11例，所有患者中能夠繼續(xù)工作的患者為19例(占40.5%)，需要經(jīng)常住院的患者為15例，在家休養(yǎng)的為8例;肝移植組患者共44例，其中帶瘤存活4例，所有患者中能夠繼續(xù)工作的患者為27例(占61.4%)，需要經(jīng)常住院的患者為6例，在家休養(yǎng)的為11例;TACE組患者共20例，均未工作。
4、醫(yī)療費(fèi)用調(diào)查
首先比較肝切除組與肝移植組患者的第一次住院手術(shù)費(fèi)用，肝切除患者平均花費(fèi)為76893元人民幣，肝移植患者平均為241112元人民幣，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者。
然后比較兩組患者的后續(xù)治療費(fèi)用，肝切除患者術(shù)后一般要接受6次TACE治療，單次TACE費(fèi)用平均為20637元人民幣，這樣，肝切除組患者在術(shù)后第一年的TACE費(fèi)用平均接近12萬元人民幣，服用其他保肝藥物等平均花費(fèi)約為1萬元人民幣，定期檢查費(fèi)用平均為4317元人民幣;肝移植組的大肝癌患者在術(shù)后一般要接受6次全身化療，單次化療費(fèi)用平均為3849元人民幣，而小肝癌患者可不接受全身化療，平均每月服用各種抗排斥藥物費(fèi)用平均為5892元人民幣，定期檢查費(fèi)用平均為6283元人民幣，這樣第一年的費(fèi)用要較肝切除組少花費(fèi)約2~4萬元人民幣。
5、結(jié)果討論
綜合以上結(jié)果，我們認(rèn)為可以得出這樣的結(jié)論：目前肝移植主要存在的問題在于圍手術(shù)期的總體死亡率高于肝切除(9.5% vs 5.9%)，2年生存率較低(41.6% vs 54.6%)，但應(yīng)該看到，肝移植組患者的術(shù)前狀態(tài)要比肝切除組差，Child 分級屬于C級的患者比例達(dá)到55.4%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肝切除組的比例(11.8%);另外，我們對腫瘤的數(shù)量、直徑、病理分化程度、有無肝內(nèi)腫瘤血管浸潤等因素進(jìn)行多因素方差分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤的直徑和血管浸潤對患者的預(yù)后有顯著性影響，如果按照Milan標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者進(jìn)一步分組，我們可以發(fā)現(xiàn)肝移植的長期生存率要明顯優(yōu)于肝切除(85.7% vs 65.6%)，而且肝移植患者的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于肝切除患者，肝移植的手術(shù)費(fèi)用雖然明顯高于肝切除，但隨后的治療費(fèi)用并不高于肝切除，因此對于那些肝功能受損，切除困難，同時(shí)伴有肝硬化的小肝癌(符合Milan標(biāo)準(zhǔn))患者選擇肝移植的效果要優(yōu)遇肝切除，對于肝功能良好，無硬化的小肝癌患者可選擇肝臟切除術(shù)，因?yàn)榇祟惢颊咝g(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的危險(xiǎn)較小;對于腫瘤數(shù)目較多或直徑較大的腫瘤，肝切除和肝移植的總體生存率均不高，但稍優(yōu)于TACE組，而肝移植組患者的生活質(zhì)量較高，主要體現(xiàn)在術(shù)后早期，在此類患者中，肝切除患者的的無瘤生存例數(shù)為15例(15/40，37.5%)，肝移植患者的無瘤生存例數(shù)為19例(19/53，35.8%)，雖然這一數(shù)據(jù)比較接近，但在肝移植組中，有超過一半的患者無法接受肝切除手術(shù)(28/53，52.8%)，這樣就可以看出肝移植對于無法切除的肝癌患者仍有較高的治愈率，因此對于中晚期肝癌患者，結(jié)合多種輔助治療方法的肝移植可在一定程度上延長患者的生命并提高生活質(zhì)量，在患者自愿、經(jīng)濟(jì)條件和技術(shù)條件允許的前提下，此類肝癌患者可接受肝移植，但供體不優(yōu)先提供。
另外，我們比較肝切除和肝移植患者術(shù)后復(fù)發(fā)的情況，肝移植的復(fù)發(fā)主要在肝外，而肝切除的復(fù)發(fā)主要在肝內(nèi)，這就提醒我們術(shù)后應(yīng)采取針對性治療。
四、項(xiàng)目執(zhí)行過程中遇到的問題和困難
肝移植圍手術(shù)期死亡率稍高。
供體來源日漸短缺，肝癌患者術(shù)前等待時(shí)間逐漸延長，有可能延誤患者的最佳治療時(shí)機(jī)。
外地患者隨訪困難，存在一定的失訪率。
五、解決方法
增加資金和人力投入。
嚴(yán)格篩選病例，以Milan標(biāo)準(zhǔn)作為借鑒可以明顯提高肝移植患者的總體生存率。
肝移植圍手術(shù)期較高的死亡率主要于晚期肝病患者的其他臟器功能受損有關(guān)，手術(shù)本身的危險(xiǎn)因素在于有可能加重腎功能損害，因此對于合并腎功能受損的患者要提高圍手術(shù)期的治療。