造成食管損害有很多因素，可概括為
1、食管裂孔疝
在過去40余年，關于食管裂孔疝在胃食管反流的病理發(fā)生和病理生理學方面所起的作用是一個研究的熱門話題。
食管裂孔疝增加胃食管反流的危險可能與以下幾個因素有關：
降低酸清除能力;
存留的胃十二指腸反流物逆流入食管;
損害膈腳對食管胃連接部的括約肌樣作用。流行病學調查表明，在中等度和重度GERD病人中，食管裂孔疝的發(fā)病更多，50%～60%的食管裂孔疝病人有內鏡所見的食管炎，>90%的內鏡所見食管炎病人有食管裂孔疝。食管裂孔疝的大小和LES壓力，以及兩者的關系是胃食管連接部關閉能力的決定因素。一個既有LES壓力低下又有一巨大食管裂孔疝的病人，在突然升高腹內壓力時，比一僅有LES壓力低下而無食管裂孔疝的病人，發(fā)生胃食管反流的機會多數(shù)倍。研究還證明，食管裂孔疝的尺寸增大，LES壓力更下降。
現(xiàn)代觀念支持這樣的事實：對有反流癥狀的病人，食管裂孔疝的大小是決定食管炎程度的主要因素。LES壓力和性別的影響就差一些，但仍是致病因素。24hpH監(jiān)測異常與食管裂孔疝的大小明顯相關。
2、肥胖
肥胖和GERD的關系還不清楚，肥胖病人是否更易患食管裂孔疝亦無定論。有關肥胖與食管裂孔疝、食管炎、胃排空和pH監(jiān)測等因素之間的關系有很多研究。例如，Wright(1983)指出體表面積與胃排空無關系。Mercer(1985)認為肥胖反流者食管胃之間的平均壓力梯度，較之無反流的瘦人明顯為大;胖人的食管通過時間延長，增加了食管黏膜的酸接觸時間。Mercer(1987)又指出瘦人與胖人LES壓力無明顯差別。過于肥胖(超過體重指數(shù)5%以上)多見于有食管裂孔疝和食管炎的人(Stene Larsen，1988)。Maddox(1989)的研究證明與對照組相比，胖人的固體食物和液體食物胃排空延遲，食管排空也延遲。Hutson(1993)的研究結果是兩組胃排空率相似，平均體重下降8.3%也無改變。Rigaud(1995)的研究是總反流次數(shù)與體重指數(shù)、脂肪攝入和胃排空延遲明顯相關。肥胖者的胃食管反流并不增多。體重下降10kg，反流的主觀表現(xiàn)和客觀表現(xiàn)均無改善(Kjellin，1996)。胖人體重減低之后，平均pH無改變(Mathus-Vliegen，1996)?？梢娨陨系难芯拷Y果莫衷一是。但無論如何，普遍認為在胖人胃食管反流較為常見，不管諸多研究的結論如何，肥胖是造成胃食管反流的一個病理生理因素這一觀念，還是被廣泛接受的。顯然，有必要進一步對肥胖和反流之間的關系進行細致的研究。
3、飲酒
飲酒可抑制食管的酸清除能力，損害食管運動功能，降低LES壓力。Keshavarzian(1987)的實驗證明，靜脈應用乙醇0.8g/kg能中等度地降低食管收縮振幅。Hogan等(1972)研究，給予350ml威士忌(含104g酒精)即能損害食管的推動性運動和降低LES壓力。酒精降低清除食管內酸的功能，減少腮腺的唾液分泌量，均有加重GERD的作用。酒精能引起正常健康青年志愿者的胃食管反流。其他的證據(jù)也證明飲酒有增加胃食管反流的危險，均由于酒精降低LES壓力和降低食管的酸清除能力。根據(jù)對正常志愿者的觀察，文獻主張避免急速飲酒超過40～45g酒精，可防止胃食管反流。此外，乙醇還不同程度地影響胃酸分泌和血清胃泌素的含量。
4、吸煙
吸煙可致食管酸清除時間延長，此為唾液分泌量減少之故。即使無反流癥狀，吸煙者的酸清除時間比非吸煙者也延長50%;吸煙者唾液中的HCO-3含量僅為同等年齡的非吸煙者的60%。吸煙者唾液分泌減少是抗膽堿能作用所致，如同病人應用了抗膽堿能藥物而唾液減少一樣。食管壓力測定顯示，連續(xù)吸煙2支引起LES壓力下降，停止吸煙后2～3min內壓力恢復正常。Stanciu等(1972)用測壓加pH監(jiān)測的方法觀察25名有燒心癥狀的長期吸煙者，吸煙1～4min內LES壓力明顯下降，吸煙結束后3～8min內壓力恢復到原來水平，pH監(jiān)測所測得的反流次數(shù)明顯增多。Pehl等(1997)研究了280名有反流癥狀的人，觀察吸煙和戒煙是否影響其pH監(jiān)測，結果證明均無影響。
目前尚不能十分肯定吸煙能加大胃食管反流的危險，但文獻從GERD的病理生理機制方面例證了吸煙能降低LES壓力，咳嗽引起反流的發(fā)生，增多tLESRs，減少唾液分泌，從而延長了食管酸清除時間，煙草對食管上皮具有刺激作用等等。許多研究表明，吸煙增加了反流的并發(fā)癥，如糜爛性食管炎，也產生了嚴重反流的后果，如Barrett食管和腺癌。
5、藥物
許多藥物影響食管胃的功能，促使反流的發(fā)生，這些藥物的作用不外乎改變LES壓力，影響食管運動和胃排空。
抗膽堿能藥物：最重要的膽堿能神經遞質是乙酰膽堿，直接作用于LES平滑肌，增大其壓力。另外，甲氧氯普胺、多潘立酮和西沙必利借釋放乙酰膽堿間接增加LES壓力。乙酰膽堿的拮抗藥阿托品，能降低LES壓力，易致胃食管反流。有實驗證明，在應用阿托品降LES壓力時，引起反流的機制是tLESRs次數(shù)增多，并抑制了膈腳的張力。但阿托品降LES壓力并不使正常人發(fā)生胃食管反流，是借抑制tLESRs來減少反流頻率。
茶堿：最常見的影響胃食管反流的黃嘌呤類為咖啡因和茶堿，均可降低LES壓力。實驗證明，正常人口服茶堿可降LES壓力14%，并引起反流。茶堿還刺激胃酸分泌，在LES低張力情況下發(fā)生反流。
鈣通道阻斷藥：有結構不同的3類藥，地爾硫卓、維拉帕米(異搏定)和硝苯地平(心痛定)。這些藥物一方面能緩解食管運動障礙引起的疼痛不適，另一方面則導致反流和食管炎的發(fā)生。地爾硫卓能降低賁門失弛癥病人的LES壓力，對健康成年人和胡桃鉗食管病人則無影響。而硝苯地平除對賁門失弛癥有作用外，還對正常人和胡桃鉗食管病人降低LES壓力。
其他藥物：其他作用于LES和易致胃食管反流的藥物有許多研究。Singh(1992)報告了苯二氮卓類藥物的藥理作用，認為阿普唑侖(alprazolam)能抑制中樞神經系統(tǒng)，引起深睡眠，使酸清除功能喪失。其他如安定、咪唑二氮卓(靜脈麻醉藥)、羥基安定(替馬西泮)等藥均抑制中樞神經系統(tǒng)，應慎用于GERD病人。
非類固醇抗炎藥對胃腸道有許多影響，包括胃食管反流。曾有研究證明PGE2抑制LES壓力和降低食管收縮力，而PGF2α則有相反的作用。因此，給予非類固醇抗炎藥物，能干擾前列腺素的合成，導致LES壓力升高或降低。
全身麻醉前給藥引起反流或肺誤吸的問題值得重視。Hall(1975)用猴和人研究證明嗎啡、杜冷丁、安定均降低LES壓力，增加了反流的可能性。Penagini等(1997)得到的結論則相反，認為嗎啡并不影響LES壓力，在反流病人，還能減少tLESRs的次數(shù)，納洛酮的作用則與嗎啡完全相反。
Gielkens(1998)觀察到靜脈注射氨基酸使LES壓力快速下降;胃內注入氨基酸作用相似，但反應緩慢而短暫。對tLESRs的頻率、反流次數(shù)、反流持續(xù)時間則無影響。氨基酸影響反流和使LES壓力下降，其機制可能是L-精氨酸提供的一氧化氮使然。對此，Horwhat(2000)認為GERD的發(fā)生原因很復雜，恐非一個簡單的機制或一種普通的化學物質就能引起其發(fā)生。
6、妊娠
伴隨妊娠發(fā)生的一系列生理變化中有胃腸道的反應，其中最常見者是胃食管反流。48%～79%的孕婦在孕期存在胃食管反流(Nagler，1962;Bassey，1977)。因缺乏大規(guī)模人群調查，準確數(shù)字尚不明。在一組607例產前調查中，可見反流癥狀在孕期逐漸增多：前3個月為22%，中3個月為39%，后3個月為72%。研究者認為，孕期與激素有關的食管遠端清除功能受損，是發(fā)生反流的主要原因。
Nagler等(1961)曾對孕期的LES壓力進行過研究，發(fā)現(xiàn)半數(shù)有反流癥狀的孕婦LES壓力低下，在孕期呈進行性下降，并在產后恢復正常。后來，Van Theil(1977)亦有同樣的發(fā)現(xiàn)。學者們對妊娠期雌激素和孕酮在胃食管反流過程中起的作用進行了研究。在動物實驗和人體均觀察到單用雌激素不引起LES壓力下降，而雌激素與孕酮合并應用則使LES壓力明顯下降。Filippone(1983)在男性身上也取得同樣結果，即結合應用兩種激素能降低LES壓力，而單用一種則否。
孕期子宮的機械壓迫對反流的發(fā)生似乎不太重要，因為胎頭下降(入盆)后癥狀并無改善。但過去曾認為，子宮增大升高了腹內壓力，也使胃內壓升高和延遲了胃排空。Spence(1967)的研究證實孕婦的胃內壓2倍于男性、兒童和非妊娠婦女，且在分娩后立即下降，認為是孕期子宮壓迫所致。但Lind(1968)的研究證明，非妊娠且無反流癥狀的對照組和無反流癥狀的孕婦LES壓力因腹內壓升高而升高，只是有反流癥狀的孕婦才出現(xiàn)LES壓力下降。對此種差別，作者未能進行解釋。Varl Thiel(1981)觀察肝硬化和腹水壓力極大的男性病人，利尿前后均無反流和燒心癥狀，消腹水前LES壓力升高，消腹水后轉為正常。這些觀察提示，腹內壓極高的情況下，如同孕婦的腹部，只能升高LES壓力，卻并不促進胃食管反流的發(fā)生。對孕婦的胃排空和腸通過功能也有研究，盡管孕酮松弛平滑肌，但不能證實孕婦存在胃排空障礙，也不能肯定妊娠期胃腸運動障礙與胃食管反流的關系。
目前看來，孕期的反流還是與孕酮對LES的作用有關，而非機械性壓迫所致。孕酮水平在孕期不斷升高，產后即恢復正常，反流癥狀便自行緩解。
7、進行性全身硬皮病
硬皮病是一原因不明的全身性結締組織病，特點是皮膚和內臟器官有過多的膠原沉積。據(jù)報告，90%硬皮病病人的食管下2/3(平滑肌部分)出現(xiàn)蠕動減弱或消失，導致胃食管反流，以及酸清除功能降低，使酸在食管內的接觸時間延長。通過治療，觀察到用酸抑制劑能緩解硬皮病病人燒心癥狀和治愈其食管黏膜炎癥，但不改善食管運動和緩解吞咽困難。
Hendel(1986)通過對55名硬皮病病人進行各種方法評估，認為食管測壓的方法對決定有無病理性反流最不敏感;而pH監(jiān)測應在每一病人使用，因其在發(fā)現(xiàn)病理性反流最為敏感。Stentort(1987)亦有同樣觀察結果。
但Zamost(1987)的研究則認為食管測壓最敏感，能顯示病人食管無蠕動并有發(fā)生更嚴重食管炎的危險。
Murphy(1992)的研究證明，食管遠端平滑肌蠕動功能低下對估量硬皮病病人酸暴露和食管損傷程度最為重要。他們發(fā)現(xiàn)，硬皮病病人反流次數(shù)很少，但一旦發(fā)生反流，酸暴露時間卻很長。作者認為酸清除時間延長對硬皮病的食管炎病理發(fā)生至關重要，而硬皮病所引起LES壓力低下在反流的發(fā)生上并不重要。唾液分泌減少和酸中和能力下降也是一重要因素。這與非硬皮病病人以LES張力低下和tLESRs為主要發(fā)病機制不同。
8、Zollinger-Ellison綜合征
本病是一嚴重潰瘍性疾病，有胃酸過多、高胃泌素血癥。早在60年代后期和70年代早期，對胃泌素調節(jié)LES壓力的研究很多，曾認為胃泌素具有升高LES壓力的作用，但后來的研究不能證實這一點。Mc Callum(1979)的研究表明正常人和ZES病人的LES壓力相似;Snyder等(1977)也證實與ZES有關和無關的十二指腸潰瘍病人的LES壓力相似。因此，LES壓力和胃泌素之間可能存在的關系難以確立;在GERD病人此兩者之間的明確關系也不能證實。
1981年Richter首先研究了ZES病人存在GERD問題，認為ZES病人的LES壓力與血清胃泌素水平無關。Miller(1990)研究了122例ZES病人，其中45%有食管癥狀(燒心、吞咽困難)，另有報告ZES病人中61%食管受累，尚難解釋此中病理生理變化。研究表明LES壓力、食管測壓、空腹血清胃泌素水平、基礎和最大泌酸水平之間均無聯(lián)系，但反流所致食管受累主要是由于胃泌素過多似無疑問。胃泌素對tLESRs的影響也有人研究過，雖然tLESRs的頻率和時程不受注射胃泌素影響，但伴以反流的tLESRs卻明顯增多(Straathof，1997)。
9、幽門螺桿菌
有許多研究觀察了幽門螺桿菌和胃食管反流之間的關系。多數(shù)研究顯示此種病原菌與胃食管反流無關。
Vicari(1997)的研究認為此菌能引起和加重原先存在的GERD。幽門螺桿菌還能引起賁門部炎癥，可觸發(fā)迷走神經傳導的tLESRs和發(fā)生胃食管反流;該菌釋放的細胞毒素可損傷食管黏膜;幽門螺桿菌所致的胃炎可延遲胃排空，而引起反流。
雖然可能有些反流病人源自胃排空延遲，但許多研究未能證明幽門螺桿菌對胃固體和液體食物排空有影響。胃食管反流的并發(fā)癥如Barrett食管和食管腺癌白種人較黑人和亞洲人為多，但在亞洲感染幽門螺桿菌者十分普遍。如Chang報告中國的感染率>80%，而相應的食管炎發(fā)生率很低(<5%)。
另有Labenz(1997)的研究認為幽門螺桿菌可能保護GERD病人，減少胃食管反流。首先，該菌感染產生大量氨降低了胃的酸度，氨成為中和酸的物質;第2，該菌特別是CagA+菌株，可導致更嚴重的胃體炎癥，或萎縮性胃炎，破壞了胃的腺體，最終形成胃的低酸。降低了胃的泌酸(或增加了氨的產生)，可能保護了反流食管炎，因為反流性食管炎見于幽門螺桿菌感染者的12.9%，在感染治愈的3年內，反流性食管炎發(fā)病反而上升至25.8%。