肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其發(fā)病率約為1/(50萬-l00萬)，本病大多在10～25歲間出現(xiàn)癥狀，男性發(fā)病稍多于女性，常見同胞中共同患病者，以不同程度的肝細(xì)胞損害、大腦基底節(jié)軟化變性和角膜邊緣有銅鹽沉著環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán)，K-F環(huán))為其臨床特征。發(fā)病機(jī)理尚未闡明，已知其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成銅藍(lán)蛋白和自膽汁中排出銅量減少。
銅是人體所必需的微量元素之一，許多重要的酶都有銅離子參與合成。但當(dāng)機(jī)體內(nèi)銅含量過多時，高濃度的銅會使細(xì)胞受損和壞死、導(dǎo)致臟器功能損傷。其細(xì)胞毒性可能是由于：與蛋白質(zhì)、核酸過多結(jié)合;或者使各種膜的脂質(zhì)氧化;或者是產(chǎn)生了過多的氧自由基。人體內(nèi)銅的穩(wěn)定是由腸道吸收和膽汁排出兩者之間的動態(tài)平衡維持的。正常人每天從飲食攝入銅量約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血，然后經(jīng)門靜脈進(jìn)人肝臟供肝細(xì)胞合成銅藍(lán)蛋白之用，每日約有0.5～1mg銅被合成銅藍(lán)蛋白。銅藍(lán)蛋白是一種氧化酶，可使二價鐵離子氧化為三價鐵離子而促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白合成，井可催化腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等生物胺的氧化反應(yīng)。在正常人血漿中，90%～95%的銅結(jié)合在銅藍(lán)蛋白之中，僅少量與白蛋白或氨基酸疏松結(jié)合，后者是銅在血液和各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。在人體各臟器中也多以銅藍(lán)蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。
肝臟是進(jìn)行銅代謝的主要器官。人體內(nèi)總銅量(約100mg)的8%貯存于肝內(nèi)，其濃度居各臟器之首，其次為腦、心、腎等組織。肝細(xì)胞依靠其溶酶體合成銅藍(lán)蛋白并分泌入膽汁，每日排出銅12-17mg，尿中排出量僅噢0.07mg左右。當(dāng)這種機(jī)制發(fā)生缺陷時，銅自膽汁中排出量銳減，但由于患者腸道吸收銅功能正常，因此大量的銅貯積在肝細(xì)胞中最終導(dǎo)致肝功能異常和肝硬化。同時血液中疏松結(jié)合部分的銅量增多，致使由尿中排出銅增加和在腦、腎、肌肉和眼等組織中大量沉積，臨床出現(xiàn)各系統(tǒng)被累及的相應(yīng)癥狀。
組織學(xué)表現(xiàn)中，肝臟可出現(xiàn)肝細(xì)胞變性、壞死及萎縮，淋巴細(xì)胞浸潤，結(jié)締組織增生等壞死性肝硬化改變。腦組織以紋狀體的殼核和蒼白球受損最重，并可廣泛累及大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個部分。殼核和蒼白球的體積縮小、軟化及空腔形成。病變部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量增生、體積增大，嚴(yán)重者可見繼發(fā)性脫髓鞘反應(yīng)。角膜可見在其后彈力層的內(nèi)皮上有棕黃或綠褐色素顆粒沉積形成的K-F環(huán)。
患者肝臟內(nèi)銅的貯積在嬰兒期即已開始，但很少在6歲以前出現(xiàn)臨床癥狀，且其發(fā)病年齡和臨床癥狀變異較大。整個病程大致可以分為3個階段。首先是從出生后開始的無癥狀期，在此期間，患兒除有輕度尿銅增高(正常值0.24～0.48mmol/24h)外一切正常，甚少被發(fā)現(xiàn)。至6～8歲以后，隨著肝細(xì)胞中銅沉積量的增加，逐漸出現(xiàn)肝臟受損癥狀，并常為首發(fā)癥狀，初時因癥狀輕微，易被忽視，或可反復(fù)出現(xiàn)疲乏，食欲不振、嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等，亦有少數(shù)病情迅速發(fā)展至急性肝功能衰竭者。約有15%的患者在出現(xiàn)肝病癥狀前可發(fā)生溶血性貧血，是由于銅向血液內(nèi)釋放過多損傷紅細(xì)胞而發(fā)生，這種溶血過程常常是一過性的?；颊咴诒倦A段內(nèi)尿銅含量明顯增高，血清銅藍(lán)蛋白含量低下(正常值200～400mg/L)。繼而，銅在腦、眼、腎和骨骼等肝外組織中的沉積日趨嚴(yán)重，尿銅更加升高，血清銅藍(lán)蛋白明顯低下。患兒在12歲以后逐漸出現(xiàn)其他器官功能受損的癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)主要常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發(fā)癥狀，以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力增高、運(yùn)動緩慢、面具樣臉、語言低沉含糊、流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴(yán)重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。K-F環(huán)常伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，為本病重要體征，一般于7歲之后可見。約20%患兒發(fā)生背部或關(guān)節(jié)疼痛癥狀，X線檢查常見骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)間隙變窄或骨贅生等病變。少數(shù)本病患者尚可并發(fā)甲狀旁腺功能減低、葡萄糖不耐癥、胰酶分泌不足、體液或細(xì)胞兔疫功能低下等情況。
治療的原則是減少銅的攝入和增加銅的排出，以改善其癥狀。低銅飲食是指每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進(jìn)食動物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。各種用于排銅的銅絡(luò)合劑中青霉胺是目前最常用的藥物，能與銅離子絡(luò)合，促進(jìn)尿銅的排出。用前先作青霉素過敏試驗，劑量為每日20mg/kg，分次口服。治療期間應(yīng)監(jiān)測尿銅，通常在治療第一年內(nèi)要求每日尿銅排出量>2mg。一般在服藥數(shù)周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可見改善，而肝功能好轉(zhuǎn)則常需經(jīng)3-4個月治療。本藥的副作用為藥物疹、血小板減少、腎病、關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿、視神經(jīng)炎等。長期治療也可誘發(fā)自身免疫性疾病，如免疫復(fù)合物性腎小球腎炎、紅斑狼瘡等。如不良反應(yīng)嚴(yán)重確實不能繼續(xù)服用時，可考慮用鹽酸三乙基四胺，劑量為每日0.5～2g，長期應(yīng)用可致鐵缺乏。近年應(yīng)用另一高效銅絡(luò)合劑，連四硫代鉬酸銨(TTM)，可與銅絡(luò)合成Cu(MoS4)2自尿液排出，短期內(nèi)即可改善癥狀?？诜\制劑可減少腸道銅的吸收，常用者為硫酸鋅或醋酸鋅。
本病應(yīng)堅持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。發(fā)生暴發(fā)性性肝功能衰竭、肝硬化失代償、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良，僅僅切除脾臟等方法根本無法解決問題。目前只有肝臟移植是唯一能夠徹底根植此病的方法，新的肝臟能夠合成患者所缺乏的酶，能夠?qū)Ⅲw內(nèi)蓄積的銅代謝排出，同時可以去除硬化的肝臟，消除相應(yīng)的并發(fā)癥，從根本上解決問題。這一結(jié)論已得到世界范圍內(nèi)肝病學(xué)界的普遍認(rèn)同。對于無法耐受藥物治療或藥物治療3個月無效者，即使尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟病變也應(yīng)考慮移植手術(shù)。原則上應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損之前手術(shù)，一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，術(shù)后只可能緩解癥狀，完全治愈神經(jīng)系統(tǒng)病變的可能性較小。因此應(yīng)盡早選擇這一最終治療方法是明智之舉。兒童患者多可采用親屬獻(xiàn)左半肝的活體肝移植，對供體而言風(fēng)險很小，而成人的左半肝也能滿足患兒所需，這已是很成熟的治療方法。
總之，肝豆?fàn)詈俗冃砸巡辉偈遣恢沃Y，先進(jìn)的科技和醫(yī)學(xué)水平給無數(shù)患兒和他們的父母帶來了無限的希望。愿所有患兒過上遠(yuǎn)離痛苦的生活。