事實上，自從20世紀60年代起，肝移植技術即應用于治療HCC。美國最早的6例肝移植受體中有5例、英國最早3例中有2例就屬于原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。主張移植者認為肝移植能夠將整個病肝一并切除，消除肝癌多中心性發(fā)生和肝內微轉移的隱患，達到常規(guī)肝葉切除術所不能實現(xiàn)的根治性目的。
持反對意見者則強調HCC病人移植術后的高復發(fā)率和有限的生存率。1995年以前，國外各大中心由于病例選擇標準不一致，HCC肝移植的療效偏差較大，但整體上術后3～5年生存率未能突破15%～37%，2年無瘤生存率低于10%。本文結合國情就HCC肝移植的現(xiàn)狀及若干關鍵問題進行探討。
一、HCC肝移植的選擇標準
隨著社會經濟和科技水平的提高，人們HCC復發(fā)轉移機制有了更深入的認識，HCC肝移植的選擇標準亦隨之調整。1996年Mazzaferro提出的Milan標準，即單個腫瘤，直徑≤5cm，或瘤灶數(shù)目≤3個，每個直徑≤3cm。
按此標準篩選，作者報道了分別高達85%和92%的4年整體生存率和無瘤生存率。此后，Milan標準成為國外最廣泛應用的HCC受體篩選標準。Milan標準主要針對腫瘤大小和數(shù)目進行限制。然而，幾乎所有的多因素Cox回歸分析結果顯示大血管侵犯是唯一或者最主要的預后影響因素。
如新近Carlis報道，術前評估符合Milan標準的121例HCC肝移植病人中有38例經病理證實未達Milan標準，這些病人的5年累積生存率和無瘤生存率分別為40.4%和65.8%，顯著低于達到Milan標準者的70.6%和91.4%。由此可見Milan標準有一定的應用價值;但是，多因素分析結果同時顯示血管侵犯和AFP水平，而不是腫瘤大小和瘤灶數(shù)目，是獨立性的預后影響因素。此后越來越多的研究揭示，Milan標準選擇對于腫瘤的大小的限制過于嚴格，卻忽略了血管侵犯這一腫瘤復發(fā)轉移最直接相關也更為重要的因素，因此勢必造成臨床上應用與判斷預后方面的局限性。
Yao等在2002年提出的UCSF標準拓展了Milan標準，建議為：單個腫瘤，直徑≤6.5 cm或瘤灶數(shù)目≤3個,每個直徑≤4.5cm,且直徑合計≤8cm。由于pTNM分期在預后判斷方面的局限性，Pittsburgh中心的Marsh等尚提出改良的TNM分期標準，進一步放寬了對腫瘤大小的限制，更為強調血管侵犯和淋巴結轉移對預后的影響;此后，Iwatsuki等綜合HCC瘤灶分布、腫瘤直徑以及血管侵犯情況，制定出預后評分系統(tǒng)(Prognosis scoring system)，其分級對肝移植預后和治療方案選擇具有重要指導價值。目前在國內，移植界對此尚未有統(tǒng)一認識，極需要建立一個科學而適宜國情的受體選擇標準來指導我國的臨床實踐。
二、小肝癌的肝移植
由于小肝癌(瘤體直徑<5cm)肝移植后的良好療效，對處于肝硬化失代償期、不能耐受肝葉切除的小肝癌病人，國內外首選肝移植已成為共識。但是對于肝功能代償良好的小肝癌病人到底是行肝移植還是肝葉切除，歐美與亞洲各中心觀點有所不同。文獻表明，在沒有不利預后因素的情況下，兩者至少具有相似的生存率。
歐美的一些移植中心報道肝移植術的無瘤生存期明顯高于肝葉切除術。如2000年西班牙的Figueras等報告了85例伴有肝硬化的HCC肝移植，其中小肝癌占92%且一半病人的肝功能為Child A級，將其療效與35例實施肝葉切除的HCC病人進行比較，1年、3年和5年生存率在肝移植組分別為84%、74%和60%，肝葉切除組分別為83%、57%和51%(P=0.34)，但肝移植組的腫瘤復發(fā)率顯著低于肝葉切除組。
移植組的1年、3年和5年的無瘤生存率分別為83%、72%和60%，顯著高于肝葉切除組的70%、44%和31%(P=0.006)。2003年意大利的Carlis報道一組小肝癌占81%的HCC肝移植病人(共121例)，整體5年和10年累積生存率與肝葉切除組比較差異不顯著，但5年無瘤生存率顯著高于肝葉切除組(85.9% vs 42.8%)。
然而，供肝等待時間過長不可避免地會使相當一部分的小肝癌由于腫瘤進展而喪失手術時機。Sarasin等的研究提示，當?shù)却闻K的時間大于8月，肝臟移植所能帶來的益處將被腫瘤生長和擴散造成的風險所掩蓋。尤其在亞洲，由于供肝獲取的不確定性和延遲性較大，一些學者不主張對肝功能尚屬于代償范圍的小肝癌首選肝移植治療。這一觀點同樣適用于現(xiàn)階段的中國。
三、合并門靜脈癌栓的HCC肝移植
合并門靜脈癌栓(Portal vein tumor thrombi，PVTT)的HCC病人的外科治療一直是個棘手難題。一些醫(yī)療中心主張，在病人肝功能儲備允許的前提下，可對HCC合并PVTT病人實施肝葉切除加取栓術。但實際上外科治療PVTT的效果不理想，門靜脈主干及大分支的PVTT常侵及靜脈管壁并緊密粘連，或癌栓廣泛分布于肝內，無法完全清除。
理論上肝移植則能將病肝及受腫瘤侵犯的門靜脈系統(tǒng)一并切除，無疑更具有臨床根治性。然而，幾乎所有國外文獻報道了合并PVTT的HCC病人肝移植后的高復發(fā)率。因此，西方和亞洲絕大多數(shù)移植中心都將HCC合并PVTT排除在肝移植的選擇標準之外。
但是，在現(xiàn)階段的中國，仍有不少PVTT的肝移植病例。本中心有24例HCC合并PVTT病人施行肝移植，病人1月內手術死亡率為0%，病人術后6個月、1年以及2年累積生存率分別為66.7%、29.5%和23.6%，顯著高于常規(guī)手術切除組(P=0.0335)和未手術組(P=0.0316)。這些病人術后恢復明顯較重型肝炎等病人為快，醫(yī)療資源耗費也相對較低，幾乎全部病人術后有一段較高生活質量的生存期直至腫瘤復發(fā)，這基本滿足了病人及家屬的心理需求。
然而，合理分配供體器官等醫(yī)療資源、追求長期無瘤生存率才是器官移植的最終目標。該組病人2年無瘤生存率為0%，遠期移植效果無疑令人失望。因此，我們主張，現(xiàn)階段應將合并PVTT的HCC肝移植治療視為一種有效的姑息性手術方式，應持以審慎的原則來指導臨床實踐。
四、活體肝移植在HCC的應用
活體肝移植(LDLT)技術日趨成熟，在大的移植中心病人3年生存率達到80%～90%。由于供肝應用具有明顯的指向性，LDLT治療HCC的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在供肝等待時間大幅縮短。美國Gondolesi等報道71例成人LDLT受體中HCC病人占38%，HCC病人實施LDLT的平均等待時間顯著少于同期尸肝移植組(83d vs 414d，P=0.001)。
研究發(fā)現(xiàn)，對于肝功能為Child A級的不可切除的小肝癌，一旦排除技術上的學習曲線的負面影響，LDLT能獲得的平均壽命較之尸體全肝移植延長4.6年。2003年Kaihara等對56例HCC行LDLT的病人進行中位時間為11個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)整體1年和3年的生存率分別達73%和55%;16例死亡病人中僅2例為腫瘤復發(fā)，余14例均無腫瘤復發(fā);40例存活者中有36例無瘤生存，另外4例腫瘤復發(fā)者帶瘤生存時間長達11～36月。事實上，該組54%的病人處于Ⅳa期，不符合Milan標準的比例高達45%，全組獲得68.3%的3年無瘤生存率。
由此不難看出，LDLT是治療不可切除的小肝癌以及進展期HCC的一種有效手段，LDLT的受體選擇標準同樣不應拘泥于經典的Milan標準。我國發(fā)展LDLT是大勢所趨，然而現(xiàn)階段應在供肝資源合理分配和技術達標的前提下有步驟地開展。
五、HCC肝移植的免疫抑制劑應用
HCC肝移植術后的免疫抑制劑方案是目前已經引起全球關注的問題。減少免疫抑制劑用量的優(yōu)點顯而易見，但在這方面的國內外研究尚有待深入。Freise等在同系大鼠肝腫瘤肝移植模型中發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素(CsA)應用明顯降低受體大鼠生存時間，增加肺和肺外的腫瘤轉移率。
Vivarelli等對106例HCC肝移植病人隨訪15年資料顯示，影響整體生存率和腫瘤復發(fā)的首要因素為術后1年內的CsA累積應用量。因此，HCC肝移植術后的免疫抑制劑方案與劑量應用應謹慎選擇。由于應用FK506的病例較少，CsA和FK506對HCC肝移植預后的影響比較尚不得而知。
2002年Guba等報道西羅莫司(Sirolimus, 雷帕霉素)可以通過抗腫瘤新生血管形成來抑制原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤生長。西羅莫司是否可能作為HCC病人理想的免疫抑制劑尚需要進一步臨床研究證實。