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狼瘡性腎炎的病因?系統(tǒng)性紅斑狼瘡可累及全身各處組織器官，其中以腎臟受累最為常見。據(jù)我們統(tǒng)計，約80%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)腎臟受累的臨床表現(xiàn)，如作腎組織活檢，則幾乎百分之百的患者均有不同程度的腎臟病理改變。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生蛋白尿和(或)血尿或腎功能減退者，可診斷為狼瘡腎炎(LN)。腎臟病變的嚴重程度是直截影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡預后的重要因素，腎損害和進行性腎功能衰竭是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要死亡原因之一
【狼瘡性腎炎的病因和發(fā)病機制】
SIE病因及發(fā)病機制尚不甚明了。大多數(shù)患者的發(fā)病可能是由于在某些環(huán)境因素(如病毒感染、紫外線照射、藥物等)或(和)性激素(主要為雌激素)作用下，具有一定遺傳素質(可能存在一種或多種與疾病相關的易感基因)的人群發(fā)生了異常的免疫應答，持續(xù)產生致病性自身抗體和免疫復合物，最終導致本病的發(fā)生。雖然狼瘡性腎炎的發(fā)病機制錯綜復雜，但目前已公認狼瘡腎炎是一種免疫復合物介導性腎炎。狼瘡腎炎的發(fā)展至少包括了四個環(huán)節(jié)：①抗DNA抗體和免疫復合物誘導腎臟損傷;②B淋巴細胞產生具有致病性的抗DNA抗體等自身抗體;③輔助性T淋巴細胞(Th)參與激活B細胞;④體內核小體增多或異常核小體的出現(xiàn)。
抗DNA抗體(格外是抗雙鏈DNA抗體)是SLE的標志性抗體。大量的實驗和臨床研究證實血清抗dsDNA抗體和SLE疾病的發(fā)生和發(fā)展緊密相關。但并不是所有的抗DNA抗體均有致病性，其是否具有致病潛能與多種因素有關，包括電荷、同型、親和性、交叉反應性、獨特型等。抗DNA抗體誘導腎損害可能經過兩種機制：
?、倏笵NA抗體首先和循環(huán)中的DNA、核小體、組蛋白等形成中等分子量的免疫復合物，經過血循環(huán)沉淀于腎臟，這些免疫復合物根據(jù)其分子量的大小分別沉淀于腎小球系膜區(qū)、上皮下、內皮下及基底膜;
?、贒NA或組蛋白對腎小球基底膜(GBM)有較高的親和力，它們可預先結合于GBM上，再吸引抗DNA抗體于原位(insitu)形成免疫復合物。
此外，近年研究發(fā)覺，某些針對腎臟本身的自身抗體也能在腎臟原位形成免疫復合物，這些自身抗體包括抗腎小管上皮細胞抗體、抗GBM抗體(其抗原為層粘蛋白和Ⅳ型膠原)等。抗DNA抗體還與GBM硫酸肝素糖蛋白有交叉反應性。沉淀于腎小球的免疫復合物經過激活補體，致使炎癥介質釋放，出現(xiàn)單核巨噬細胞浸潤，損傷腎組織，同時腎臟固有細胞的細胞因子分泌增加，進一步介導炎癥損傷，最終形成不同的組織病理改變。最近動物模型研究發(fā)覺，引起狼瘡腎炎的 IgG型免疫復合物(具有致病性的免疫復合物絕大多數(shù)屬于此類型)沉淀于局部組織后能否引發(fā)免疫炎癥反應發(fā)生要害在于能否激活IgGFe受體(Fc7R) 及其細胞內信號事件的發(fā)生，刺激性Fc7R(包括Fc7RI、Fc7RⅢa、FcyRⅢb、Fc7RⅡa、Fc7RⅡc等)和抑制性Fc7R(主要是 Fc7RⅡb)的平衡可能是決定狼瘡腎炎等IgG型免疫復合物介導性疾病是否發(fā)生和病情嚴重程度的要害因素。在人類狼瘡研究發(fā)覺.Fc7R基因的多態(tài)性變化可能與狼瘡的嚴重程度有關抗DNA抗體等自身抗體的產生固然與多種因素有關，但目前認為其中起要害作用的是存在內源性B淋巴細胞的過渡活化。近年來 MRL/lpr和NZB等狼瘡小鼠和SLE患者的體內外研究均證實了這一點。B細胞內源性多克隆激活，主要見于狼瘡發(fā)生的早期階段，其可能經過影響獨特型一抗獨特型網(wǎng)絡，或遞呈自身抗原給Th細胞，然后經過重鏈轉換及體細胞突變，致使高親和性的抗dsD-NA抗體等自身抗體的產生。B細胞出現(xiàn)過渡活化的原因不十分清楚，可能與下列因素有關：①Th細胞的作用：可能由于T細胞的耐受性發(fā)生普遍性或選擇性喪失，或者Thi/Th,比例失衡，致使Th細胞轉變成具有致病性的T細胞，經過細胞間的相互接觸，促進B細胞活化，選擇性地分泌自身抗體。②細胞因子的作用：某些細胞因子如白細胞介素6(IL-6)、IL- 10能多克隆激活B細胞，現(xiàn)已證實，SLE患者表達IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等多種細胞因子異常。③可能與狼瘡個體B細胞本身免疫耐受及細胞內信號轉導分子存在缺陷有關。④體內某些自身抗原(如核小體片段)亦可直截激活B細胞
T細胞在B細胞的活化中扮演著重要角色。過去認為，抑制性細胞(Ts)功能或數(shù)量上的缺陷是導致狼瘡B細胞過渡活化的原因，而目前則認為，Th 細胞的“病態(tài)”活化可能是促使B細胞多克隆活化的主要原因。大量文獻證實，SLE患者外周血活化T細胞數(shù)目明顯增多，T細胞活化的信號傳導通路亦存在異常。與正常人T細胞相比，SLE外周血T細胞被激活的“門檻”降低，更輕易被LE外周血T細胞固有的內在缺陷有關還是繼發(fā)于外周環(huán)境因素的影響，仍有待進一步深入研究。
近年越來越多的證據(jù)表明，DNA并非是引起狼瘡性腎炎的病因的唯一免疫原，而由組蛋白和DNA組成的核小體很可能是狼瘡腎炎發(fā)病中最為主要的自身抗原，啟動最終的自身免疫反應。體內外實驗發(fā)覺，核小體還可多克隆激活B細胞，與抗組蛋白/DNA抗體形成循環(huán)免疫復合物沉淀于腎小球。游離的核小體格外是帶正電荷的組蛋白還可直截和腎小球基底膜結合，再與循環(huán)中抗組蛋白/DNA抗體結合形成原位復合物而致病。多個學者的研究已經證實，狼瘡患者外周循環(huán)中核小體水平明顯升高，而且還發(fā)覺了異常核小體。狼瘡個體體內增多的核小體或出現(xiàn)的異常核小體從何而來，至今尚未清楚，有人認為可能與狼瘡腎炎患者體內淋巴細胞的凋亡異常有關。無論有不少文獻報導，MRI，/lpr小鼠存在Fas受體基因突變異常，狼瘡腎炎患者外周血淋巴細胞凋亡率明顯升高，Bcl-2表達也增高，但細胞凋亡在狼瘡腎炎發(fā)病機制中的作用和地位目前仍不十分清楚，需待進一步研究。此外，近年亦有研究發(fā)覺，狼瘡腎炎可能在體內凋亡細胞和免疫復合物根除方面存在缺陷，凋亡細胞沒有及時根除，導致自身抗原在體內累積，最終啟動自身反應性淋巴細胞的活化。