許多年來，感染曾被懷疑為本病的病因。因為這也有一定證據(jù)：本病的發(fā)熱、白細胞增多、局部淋巴結(jié)腫大等炎癥現(xiàn)象，都與感染所引起的炎癥十分相似。有關(guān)報告提到過的病原體種類甚多，如類白喉桿菌、梭狀芽孢桿菌、支原體(一種介于細菌與病毒之間的微生物)和風疹病毒等，尤其是豬支原體感染后所發(fā)生的關(guān)節(jié)炎與人的類風濕性關(guān)節(jié)炎極為相似。但這些微生物都不能經(jīng)常地被培養(yǎng)出來或被移植。用抗生素或手術(shù)清除感染病灶，對類風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀和病程無直接影響。有人曾將病人的白細胞、淋巴細胞或血漿輸入健康志愿者身上，并未引起類似的疾病。近年來有人認為類風濕性關(guān)節(jié)炎可能與EB病毒有關(guān)。至今，感染因素仍受到不少學(xué)者的重視。
因為類風濕性關(guān)節(jié)炎多發(fā)生于女性，懷孕期間關(guān)節(jié)炎癥狀常減輕，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素能抑制本病等，認為內(nèi)分泌因素和類風濕性關(guān)節(jié)炎似有一定關(guān)系。但根據(jù)研究，病人的腎上腺結(jié)構(gòu)及其他內(nèi)分泌功能多屬正常。因類風濕性關(guān)節(jié)炎在某些家族中發(fā)病率較高，有人認為可能與遺傳有關(guān)。
人們認為，本病起病為先有感染原(細菌、病毒、支原體等)侵入關(guān)節(jié)腔，以病原體作為抗原刺激滑膜或局部引流淋巴結(jié)中的漿細胞，可以產(chǎn)生特異性免疫球蛋白G抗體?？乖贵w復(fù)合物形成后，抗體即轉(zhuǎn)變?yōu)楫愺w，再刺激漿細胞就會產(chǎn)生新的抗體，這就是類風濕因子。類風濕因子和免疫球蛋白結(jié)合成免疫復(fù)合物，這種物質(zhì)能激活身體內(nèi)的另一部門——補體系統(tǒng)，釋放出炎癥介質(zhì)如組織胺，引起關(guān)節(jié)滑膜和關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥，從而促發(fā)中性粒細胞、巨噬細胞和滑膜細胞的吞噬作用。這些吞噬免疫復(fù)合物的細胞稱為類風濕細胞。為了消除這種免疫復(fù)合物，類風濕細胞自我破裂，釋放出大量的酶，這些酶叫做溶酶體酶，其中就包括多種酸性水解酶，它們專門破壞滑膜、關(guān)節(jié)囊、軟骨和軟骨下骨的基質(zhì)，造成關(guān)節(jié)的局部破壞。
一般來說，受涼、潮濕、勞累、精神創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、外傷等，常為本病的誘發(fā)因素。光華醫(yī)院曾對100例類風濕性關(guān)節(jié)炎患者進行統(tǒng)計，以寒冷(42%)和潮濕(27%)誘發(fā)者占絕大多數(shù)，此外，尚有感染(10%)和外傷(8%)及無明顯誘因可查者(13%)。