1、細(xì)胞保護(hù)類:本類藥物的作用機(jī)制為保護(hù)肝細(xì)胞,阻止其凋亡。研究證實(shí)熊去氧膽酸(UDCA)對(duì) 原發(fā)性膽汁性肝纖維化有效。二甲基前列腺素E2及前列腺素E類似的依尼前列腺素對(duì)多種毒性因子引起的肝損害均有細(xì)胞保護(hù)作用,能抑制肝纖維化大鼠的膠原基因表達(dá),減少內(nèi)膠原沉積,對(duì)培養(yǎng)的星狀細(xì)胞膠原合成亦有抑制作用。有的報(bào)道用一恩前列腺素治療酒精性肝硬化亦有顯著改善。
2、星狀細(xì)胞抑制劑:星狀細(xì)胞活化抑制劑的研究近年甚為關(guān)注,其中首推干擾素。干擾素具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫作用、能誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白產(chǎn)生,抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。目前認(rèn)為α和γ-干擾素具有明顯的抗纖維化作用。其抗纖維化的機(jī)制主要為阻止星狀細(xì)胞的增生和活化,減少Ⅰ、Ⅲ型膠原成分的mRNA轉(zhuǎn)錄,從而減少ECM成分的表達(dá)。臨床上應(yīng)用,干擾素的抗肝纖維化療效,多見于呈應(yīng)答反應(yīng)者,提示干擾素可能具有特異的抗肝纖維化作用。
3、中和細(xì)胞團(tuán)子活性類:這方面研究尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段、易狀細(xì)胞活化后可分泌血小板源生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β,二者反過來又可促進(jìn)星狀細(xì)胞的增生,形成一個(gè)細(xì)胞因子自分泌放大環(huán)。PDGF和DGF-β是星狀細(xì)胞活化及產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞因子。因此設(shè)想,中和兩種細(xì)胞因子的活性,是一種有發(fā)展?jié)摿Φ目估w維化療法。目前已有DGF-β抗體在實(shí)驗(yàn)性腎纖維化應(yīng)用獲得療效的報(bào)道,但在抗纖維化上尚未見有類似結(jié)果,尚待進(jìn)一步研究。目前這方面研究尚局限于細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,有待繼續(xù)研究。
4、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成及分泌類:
(1)脯氨酸羥化酶抑制劑:脯氨酸羥化酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制物可抑制脯氨酸的羥化反應(yīng),減少前膠原三股螺旋a肽鏈的穩(wěn)定性。
(2)山黧豆素:本藥含有是肝臟賴氨酸羥化酶的強(qiáng)烈抑制物,因此可以阻止膠原纖維的架橋聯(lián)接。目前此藥尚未應(yīng)用于臨床。(3)秋水仙堿:唯一較早用于抗肝纖維化的藥物,認(rèn)為它是一種抗微管藥物,能抑制前膠原在微管中聚合和分泌。它還有抑制脯氨酸摻入,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)前膠原降解,抑制細(xì)胞分裂等作用。對(duì)治療組中30例進(jìn)行肝組織學(xué)活檢,其中9例好轉(zhuǎn)。但以后的研究未能證實(shí)和重復(fù)這一結(jié)果,使此藥應(yīng)用大為受限。
5、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解類:主要指具有膠原酶活性或促進(jìn)膠原酶活性類藥物。這是基于促進(jìn)膠原降解便有可能逆轉(zhuǎn)已形成的肝纖維化可能的原理,而開發(fā)促進(jìn)膠原酶活性的藥物。目前方面開發(fā)的藥物有佛波醇脂、細(xì)胞松弛素B、PDGF、腫瘤壞死因子都可以增加或促進(jìn)膠原酶的產(chǎn)生和合成,但臨床應(yīng)用者尚不多。
6、基因治療 基因治療為近年來開始研究。有報(bào)道用反義寡核苷酸(ASO)DNA,以泛酸粘蛋白多賴氨酸(ASORPL)為載體,導(dǎo)向作用于3-T-3ASGR細(xì)胞??梢夾SOE及ASOC能分別抑制Ⅰ型前膠原mRNA大部分,這是基因治療抗纖維化的良好開端。