通過(guò)移植全部或部分肝臟挽救終末期肝病患者是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)創(chuàng)造的一個(gè)奇跡，隨著各種新型免疫抑制藥物的出現(xiàn)，臨床上嚴(yán)重急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率大幅度降低，患者生存率明顯提高，但與急性排斥反應(yīng)相關(guān)的并發(fā)癥及移植物失功仍是影響移植患者長(zhǎng)期存活的重要障礙。
1、急性排斥反應(yīng)概述
肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)分為超急性(體液性)排斥;急性(細(xì)胞性)排斥反應(yīng);不明確的慢性(不明確的膽管消失)排斥反應(yīng)和慢性(膽管缺乏性)排斥反應(yīng)，其中超急性排斥反應(yīng)在肝移植中極為罕見(jiàn)，慢性排斥反應(yīng)不可避免的要發(fā)生，且隨移植肝存活時(shí)間延長(zhǎng)而增多，急性排斥反應(yīng)術(shù)后早期較常見(jiàn)，不同文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率不同，約24-60%。肝臟原發(fā)病可影響肝移植排斥反應(yīng)的發(fā)生，丙型肝炎、膽汁性肝硬化和自身免疫性疾病等發(fā)生率較高，而急性肝功能衰竭、酒精性肝硬化和乙型肝炎較低。
急性排斥反應(yīng)最早見(jiàn)于術(shù)后2天，較晚的可在術(shù)后數(shù)月出現(xiàn)，平均為術(shù)后7天至3周左右，典型臨床表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、食欲減退、精神欠佳、肝區(qū)脹痛，黃疸加深，膽汁分泌減少、顏色變淡，質(zhì)地變稀，近來(lái)嚴(yán)重排斥反應(yīng)已不多見(jiàn)，多數(shù)患者只表現(xiàn)為膽紅素和肝酶水平升高，診斷主要依靠肝組織活檢。
2、急性排斥反應(yīng)的診斷和鑒別
急性排斥反應(yīng)的典型組織學(xué)表現(xiàn)為三聯(lián)征(triad)：①混合炎性細(xì)胞浸潤(rùn)匯管區(qū)，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞;②小膽管上皮細(xì)胞炎癥和損傷，表現(xiàn)為胞漿空泡樣變和嗜伊紅染色、核固縮甚至壞死和消失;③血管內(nèi)皮炎，主要累及終末肝靜脈和小葉間靜脈，淋巴細(xì)胞附著于內(nèi)皮表面或內(nèi)皮下浸潤(rùn)，有時(shí)也累及肝動(dòng)脈及其分支，病理診斷急性排斥反應(yīng)至少需要符合以上3項(xiàng)中的兩項(xiàng)。
1997年，國(guó)際移植學(xué)會(huì)在加拿大的Banff舉行的會(huì)議上制定了肝移植急性排斥反應(yīng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Banff方案，其中排斥活動(dòng)指數(shù)(RAI)是根據(jù)匯管區(qū)、膽管和靜脈內(nèi)皮炎癥損傷的輕、中和重度來(lái)評(píng)分，總分為9分，美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Starzl器官移植研究所將RAI 0-2分定為無(wú)排斥，3分為交界性改變，4-5分為輕度排斥，6-7分為中度排斥，8-9分為重度排斥，國(guó)內(nèi)也多采用此方案(表1)。
根據(jù)病理診斷的排斥反應(yīng)假陽(yáng)性率較高(文獻(xiàn)報(bào)道在40%左右)，另外移植肝臟出現(xiàn)典型排斥反應(yīng)的病理表現(xiàn)一般在移植術(shù)后12天，診斷相對(duì)滯后，應(yīng)尋找更早期、特異和敏感的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+比值可作為診斷急性排斥反應(yīng)的細(xì)胞免疫指標(biāo);活化T細(xì)胞中存在含有穿孔素的顆粒，穿孔素基因mRNA的表達(dá)提示T細(xì)胞活化，其表達(dá)先于移植肝組織的病理?yè)p害，也可用于診斷急性排斥反應(yīng);有人將肝細(xì)胞ICAM-1上調(diào)和膽汁中sICAM-1的增加作為診斷排斥反應(yīng)早期的指標(biāo)，細(xì)胞粘附分子可通過(guò)抗原呈遞、介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮粘附及外滲、以及介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞識(shí)別參與排斥反應(yīng)發(fā)生，也有人認(rèn)為細(xì)胞粘附分子水平升高與排斥不相關(guān);術(shù)后連續(xù)檢測(cè)外周血中TNF-α濃度變化也可用于預(yù)測(cè)排斥反應(yīng);此外，還有通過(guò)基因芯片技術(shù)來(lái)診斷急性排斥反應(yīng)的一些報(bào)道。
移植術(shù)后早期肝功能異常除急性排斥反應(yīng)外，還包括原發(fā)病復(fù)發(fā)、保存再灌注損傷、藥物中毒、感染、血管和膽道并發(fā)癥等。保存再灌注損傷的組織學(xué)特點(diǎn)為肝細(xì)胞程度不等的氣球樣變、脂肪變、壞死和膽汁淤積，無(wú)匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管炎及靜脈內(nèi)皮炎的三聯(lián)表現(xiàn);免疫抑制藥物中毒的組織學(xué)表現(xiàn)與保存再灌注損傷相似，常伴有較高的血藥濃度和藥物其他毒副作用;CMV感染可引起血管內(nèi)皮炎癥，使膽管上皮MHC II類(lèi)抗原和粘附分子表達(dá)增強(qiáng)，參與排斥反應(yīng)發(fā)生。
3、急性排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制和防治
由于供受者之間組織相容性抗原不同，器官植入后異種抗原刺激活化受者循環(huán)中的T細(xì)胞，活化的CD8+ T細(xì)胞直接攻擊移植物，CD4+ T細(xì)胞通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子(IL-2、6、INF-γ等)直接或間接(輔助CD8+，NK和B細(xì)胞)損傷靶細(xì)胞，在以上過(guò)程中，IL-2與IL-2R結(jié)合并刺激T細(xì)胞克隆增殖是急性排斥反應(yīng)的關(guān)鍵步驟和中心環(huán)節(jié)，細(xì)胞粘附分子和共刺激因子(第二信號(hào))也參與了T細(xì)胞的活化。
由此可見(jiàn)，任何阻斷T細(xì)胞活化，抑制IL-2產(chǎn)生及其與IL-2R結(jié)合的措施均可干預(yù)急性排斥反應(yīng)，目前常用的免疫抑制藥物就是通過(guò)干擾T細(xì)胞活化的不同環(huán)節(jié)來(lái)協(xié)同發(fā)揮免疫抑制作用。早期常用的皮質(zhì)類(lèi)固醇作為預(yù)防排斥的主導(dǎo)藥物，通過(guò)抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞活性發(fā)揮作用，一般采用降階梯治療劑量，半年左右停藥，現(xiàn)在有的移植中心已不用激素;鈣調(diào)素抑制劑以環(huán)孢素或普樂(lè)可復(fù)為代表，通過(guò)與相應(yīng)的免疫親和素結(jié)合形成復(fù)合物后再與鈣調(diào)素結(jié)合，抑制后者的磷酸酶活性，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄，自普樂(lè)可復(fù)出現(xiàn)以來(lái)，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著下降;抗IL-2R (CD25)單克隆抗體阻斷IL-2與活化T細(xì)胞的IL-2R結(jié)合，抑制T細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖，已用于急性排斥的預(yù)防;霉酚酸酯選擇性抑制次黃嘌呤磷酸脫氫酶，阻斷鳥(niǎo)苷酸的經(jīng)典合成，抑制淋巴細(xì)胞增殖;抗細(xì)胞粘附分子的單克隆抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可延長(zhǎng)存活時(shí)間且無(wú)急性排斥反應(yīng)的組織改變，但未能用于臨床。
對(duì)于亞臨床型和輕度急性排斥反應(yīng)可不予激素沖擊，密切觀察并適當(dāng)提高普樂(lè)可復(fù)用量后多數(shù)可緩解，但要注意治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血藥濃度并行肝活檢，一旦病理證實(shí)排斥反應(yīng)已緩解或消失應(yīng)及時(shí)減藥以避免中毒;對(duì)于中重度急性排斥反應(yīng)一般首選靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，治療期間需合用抗細(xì)菌、抗真菌和病毒藥物，對(duì)于原先使用環(huán)孢素的患者可換用普樂(lè)可復(fù);激素沖擊治療無(wú)效的嚴(yán)重排斥反應(yīng)可使用抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)或OKT3，不可逆的排斥反應(yīng)應(yīng)考慮再次肝移植。
總之，急性排斥反應(yīng)仍是肝移植不能忽視的問(wèn)題，由于現(xiàn)有的免疫抑制藥物都存在不同程度的毒副作用，免疫抑制過(guò)度或不足對(duì)患者都是十分不利的，因此，采用合理的免疫抑制方案，針對(duì)不同患者制定個(gè)體化的免疫抑制方案，有效預(yù)防并降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生是我們今后研究的重點(diǎn)，這對(duì)提高肝移植患者的長(zhǎng)期生存是至關(guān)重要的。