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肺囊性纖維化的病因及發(fā)病機制

  研究認(rèn)為肺囊性纖維化的發(fā)生與跨膜調(diào)節(jié)因子基因(CFTR)突變而直接導(dǎo)致銅綠假單胞菌感染有關(guān),銅綠假單胞菌感染的直接后果是導(dǎo)致氣道黏液梗阻和進(jìn)行性肺組織壞死。

  囊性肺纖維化(CF)是一種常染色體隱性遺傳性的先天性外分泌腺疾病,是呼吸道和胃腸道最易受累的器官。目前對肺囊性纖維化發(fā)病機制的研究已在分子水平。研究結(jié)果顯示其特異性為15%的患者胰腺功能足夠,屬功能足夠型。另一些患者胰腺功能不足,屬功能不足型。美國和加拿大科學(xué)家認(rèn)為肺囊性纖維化的基因是第1個僅僅根據(jù)結(jié)合分析決定其位點而被克隆的基因(位點基因),研究還顯示肺囊性纖維化基因定位于第7號染色體,肺囊性纖維化基因旁邊,圍繞1個約150萬堿基對的區(qū)域,由于“染色體跳動”和“染色體移動”技術(shù)的結(jié)合,克隆了1個kb的DNA,其中約有256kb是肺囊性纖維化基因,該基因的一部分用來作為1個來自汗腺導(dǎo)管細(xì)胞的mRNA的cDNA文庫的探針,從而得到證實。這些細(xì)胞表現(xiàn)了肺囊性纖維化患者鹽轉(zhuǎn)運功能缺失,找到了陽性的克隆,并對cDNA進(jìn)行了測序,這個cDNA長度約6000bp,包含1個開放的閱讀區(qū)與編碼的1個蛋白一致,進(jìn)一步的研究對正常人和患者的cDNA序列比較,揭示了1個有趣的突變,3個堿基的缺少,導(dǎo)致基因蛋白產(chǎn)物,508位1個苯丙氨酸堿基(CF508)的缺少,這種突變僅在肺囊性纖維化患者中可見,正常人從未見到。

  由于外分泌腺的功能異常,使呼吸道分泌物增多而且黏稠,加上纖毛清除功能的損害,導(dǎo)致支氣管黏液堵塞,隨之產(chǎn)生繼發(fā)感染。一般情況下,患者出生時并無呼吸道病變發(fā)現(xiàn)疾病早期出現(xiàn)支氣管腺體肥大,杯狀細(xì)胞變性,以后支氣管黏液腺分泌出黏稠的分泌物,使黏膜纖毛上皮活動受到抑制,黏液引流不暢、導(dǎo)致支氣管堵塞,繼發(fā)化膿性支氣管炎、肺部炎癥。如肺部感染反復(fù)發(fā)生,可進(jìn)一步引起肺不張、肺膿腫、支氣管擴張,尤其是囊性支氣管擴張,肺部廣泛性纖維化及阻塞性肺氣腫。后期發(fā)生肺動脈高壓,肺源性心臟病,心力衰竭等。本病開始多發(fā)生于右上葉支氣管,常侵犯亞段支氣管及細(xì)支氣管,這兩部位的支氣管擴張,是本病的特點。鏡下可見囊性支氣管擴張,腺體導(dǎo)管擴張及分泌亢進(jìn),支氣管壁炎性腫脹,漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。胰腺病變早期有腺管擴張,上皮細(xì)胞變平,以后引起胰腺退變和纖維化,最后可誘發(fā)糖尿病。肝臟病變和胰腺相似,早期可見膽管擴張、增生,少數(shù)發(fā)展為門脈性肝硬化,汗腺結(jié)構(gòu)和汗液黏稠度正常,但汗液中Na 、K 、Cl-濃度增高也是本病特點。大約有10%患兒由于胃腸道外分泌腺異常可致胎糞性腸梗阻。

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