1、運動神經元病簡介
運動神經元病是以損害脊髓前角，橋延腦顱神經運動核和錐體束為主的一組慢性進行性變性疾病。臨床以上或(和)下運動神經元損害引起的癱瘓為主要表現，其中以上、下運動神經元合并受損者為最常見。如說話不清，吞咽困難，活動困難、呼吸困難等等。最后在病人有意識的情況下因無力呼吸而死。所以這種病人也叫“漸凍人”。
2、運動神經元病病因
運動神經元病屬神經內科疾病，是一組主要侵犯上、下兩極運動神經元的慢性變性疾病。病變范圍包括脊髓前角細胞、腦干運動神經元、大腦皮質錐體細胞以及皮質脊髓束、皮質延髓束。臨床表現為下運動神經元損害所引起的肌萎縮、肢體無力和上運動神經元損害的體征。
本病病因至今不明，多于中年后起病，男性多于女性。起病隱襲，進展緩慢?；颊叱３０橛泻喜Y。 雖經許多研究，提出過慢病毒感染、免疫功能異常、遺傳因素、重金屬中毒、營養(yǎng)代謝障礙以及環(huán)境等因素致病的假說，但均未被證實。
3、運動神經元病分類
運動脊髓性肌萎縮神經元病包括肌萎縮側索硬化、進行性脊肌萎縮癥、原發(fā)性側索硬化和進行性延髓麻痹。各種類型的運動神經元疾病的病變過程大都是相同的，主要差別在于病變部位的不同?？蓪⒓∥s側索硬化癥看作是本組疾病的代表，其它類型則為其變型。
4、運動神經元病臨床表現
起病緩慢，病程也可呈亞急性，癥狀依受損部位而定。由于運動神經元疾病選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦于顱神經運動核以及大腦運動皮質錐體細胞、錐體束，因此若病變以下級運動神經元為主，稱為進行性脊髓性肌萎縮癥;若病變以上級運動神經元為主，稱為原發(fā)性側索硬化;若上、下級運動神經元損害同時存在，則稱為肌萎縮側索硬化;若病變以延髓運動神經核變性為主者，則稱為進行性延髓麻痹。臨床以進行性脊肌萎縮癥、肌萎縮側索硬化最常見。
本病主要表現，最早癥狀多見于手部分，患者感手指運動無力、僵硬、笨拙，手部肌肉逐漸萎縮，可見肌束震顫。四肢遠端呈進行性肌萎縮，約半數以上病例早期呈一側上肢手部大小魚際肌萎縮，以后擴展到前臂肌，甚至胸大肌，背部肌肉亦可萎縮，小腿部肌肉也可萎縮，肌肉萎縮肢體無力，肌張力高(牽拉感覺)，肌束顫動，行動困難、呼吸和吞咽障礙等癥狀。如早期病變性雙側錐體束，則可先出現雙下肢痙攣性截癱。
5、運動神經元病癥狀
體征:起病緩慢，病程也可呈亞急性。癥狀依早期受損部位而定。最早癥狀多見于手部分，病員感手指運動 無力 、僵硬、笨拙， 手部肌肉逐漸萎縮，可見肌束震顫 。如早期病變位于延髓的運動神經核，則出現構音和 吞咽困難 ，舌肌 癱瘓 、萎縮，舌面可見肌束 震顫 。如早期病變性雙側錐體束，則可先出現雙下肢痙攣性截癱。運動神經元病包括肌萎縮側束硬化，進行性脊髓肌萎縮，進行性延髓 麻痹 和原發(fā)性側索硬化四種病型.
6、運動神經元病早期癥狀
1. 肌萎縮性側索硬化癥(ALS)
最常見。發(fā)病年齡在40-50歲，男性多于女性。起病方式隱匿，緩慢進展。臨床癥狀常首發(fā)于上肢遠端，表現為手部肌肉萎縮、無力，逐漸向前臂、上臂和肩胛帶發(fā)展;萎縮肌肉有明顯的肌束顫動;此時下肢則呈上運動神經元癱瘓，表現為肌張力增高、腱反射亢進、病理征陽性。癥狀通常自一側發(fā)展到另一側。基本對稱性損害。隨疾病發(fā)展，可逐漸出現延髓、橋腦路神經運動核損害癥狀，舌肌萎縮纖顫、吞咽困難和言語含糊;晚期影響抬頭肌力和呼吸肌。ALS主要臨床特征：上、下運動神經元同時損害。
2. 進行性脊肌萎縮癥
病變僅僅局限于脊髓前角細胞，不影響上運動神經元。此類型可以根據發(fā)病年齡和病變部位分為。
(1)成年型(遠端型)
多發(fā)生在中年男性，由上肢遠端開始，自手向近端發(fā)展，有明顯的肌萎縮和肌無力、腱反射減退、肌肉肌束顫動，可以發(fā)展到下肢或頸項肌肉，引起呼吸麻痹。極少數可以從遠端向近端發(fā)展。
(2)少年型(近端型)
多數在青少年或兒童期起病，有家族史，是常染色體隱性遺傳或顯性遺傳。臨床以骨盆帶和下肢近端肌肉無力與肌肉萎縮，行走時步態(tài)搖擺不穩(wěn)，站立時腹部前凸，進而肩胛帶與上肢近端肌肉無力與肌肉萎縮，有前角刺激表現(肌束顫動)，仰臥位不易起來。
(3)嬰兒型
是常染色體隱性遺傳疾病，在母體內或出生一年后內發(fā)病。臨床表現為四肢和軀干的肌肉無力和萎縮。因此，在母體內發(fā)病的胎兒是感胎動明顯減少或消失，出生后發(fā)病的患兒哭聲微弱、明顯紫紺、全身弛緩性肌肉無力和肌肉萎縮。萎縮以骨盆帶和下肢近端開始，向肩胛帶、頸項部和四肢遠端發(fā)展。顱神經支配的肌肉也極易損害。但臨床少見肌束顫動。智力、感覺和植物神經功能相對完好。
3. 進行性延髓麻痹
多發(fā)病于40歲以后，病變早期出現延髓損害的癥狀，病人可有舌肌萎縮纖顫、吞咽困難、飲水嗆咳和語言含糊等。后期因損害橋腦和皮質腦干束，可以合并假性延髓麻痹的表現，如侵犯皮質脊髓束側有肢體腱反射的亢進和病理反射陽性。
4. 原發(fā)性側索硬化癥
中年男性發(fā)病較多，臨床呈現緩慢進展的肢體上運動神經元癱瘓，肌無力、肌張力增高、腱反射亢進和病理征陽性。一般少有肌肉萎縮，不影響感覺和植物神經功能。可以侵犯腦干的皮質延髓束，表現為假性延髓麻痹。
臨床表現為緩慢進展的強直性肌肉無力,在原發(fā)性側索硬化中是肢體遠端部位的肌肉無力,在進行性假性延髓癱瘓中則以后組顱神經支配的肌肉的無力癥狀為主.肌肉束顫與肌肉萎縮可能發(fā)生在許多年以后.這些疾病通常在進展若干年以后才造成病人活動能力的全部喪失。
7、運動神經元病發(fā)病機制
確切的發(fā)病機制至今尚未清楚。研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學說、興奮性氨基酸毒性學說、自身免疫學說和神經營養(yǎng)因子學說。
1. 銅鋅超氧歧化酶基因突變學說
研究表明，20% 的家族性ALS 有SODI(Cu/Zn 過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位于人類染色體21q22.1，其突變可致SODl 活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱，致自由基過量積聚，細胞損傷。一些散發(fā)性的ALS 可能也存在2lq22 位點的突變。
2.興奮性氨基酸毒性學說
興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS 的發(fā)病。谷氨酸與NMDA 受體結合可致鈣內流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質的分解和自由基的生成增加，脂質過氧化過程加強，神經元自行溶解。此外過量鈣還可激活核內切酶，使 DNA 裂解及核崩解。ALS 的病變主要局限在運動神經系統可能與谷氨酸的攝取系統有關。
這個攝取系統位于神經膠質細胞及神經細胞的細胞膜，能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉運到細胞內，終止其作用。研究發(fā)現ALS 的皮質運動細胞、脊髓膠質細胞和脊髓灰質細胞的谷氨酸攝取系統減少。動物實驗研究也顯示小鼠鞘內注射KA 及NMDA 可致脊髓神經元變性。
3.自身免疫學說
ALS患者腦脊液和血清中抗神經元抗體的增加提示其發(fā)病可能與自身免疫有關。如存在于ALS患者血清中的L 型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結合，改變其電生理特性，造成神經元損傷。
4.病理改變
顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少，伴膠質細胞增生，殘存的前角細胞萎縮。大腦皮質的分層結構完整，錐體細胞減少伴膠質細胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現象，而運動皮質神經元細胞完好，表明最初的改變產生于神經軸突的遠端，逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞，此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經元體征的ALS 患者，死后尸檢可見顯著的皮質脊髓束脫髓鞘改變，表明前角細胞功能受累嚴重，掩蓋了上運動神經元損害的體征。還有一些臨床表現典型的ALS，其病理改變類似于多系統變性，即有廣泛的脊髓結構損害，脊髓前角、錐體束、脊髓小腦后束、脊髓后索的神經根間區(qū)、Clarke 核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經元細胞脫失和膠質細胞增生。
采用免疫組織化學染色方法可以在中樞神經系統的不同部位的神經細胞發(fā)現異常的泛素陽性包涵體。這些包涵體包括以下幾種類型：
(1)線團樣包涵體，電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區(qū)為嗜酸或兩染性。被一淡染暈區(qū)包繞，在HE 染色中不易見到。
(2)透明包涵體，為一種顆粒細絲包涵體。細絲直徑為15～20nm，顆粒物質混于細絲間形成小絨球樣致密結構，外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結構包繞。
(3)路易體樣包涵體，為一圓形包涵體，由不規(guī)則線樣結構與核糖體樣顆粒組成，中心為無定形物質或顆粒樣電子致密物，這些物質包埋于18nm 細絲中，排列緊密或松散，外周有濃染的環(huán)，類似路易體。
(4)Bunina 小體，是ALS 較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布于脊髓的前角細胞和腦干運動核神經細胞，也可以出現在部分運動神經元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞、齒狀回、嗅皮質、杏仁核、Onuf 核、額顳葉表層小神經元和大錐體細胞胞質中。
中醫(yī)病因病機分析
該病起病隱襲，常無外感溫熱之邪，灼肺傷律的過程，大多一旦出現癥狀，便主要表現為虛損之象。因此本病主要是由先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，如勞倦過度，飲食不節(jié)，久病失治等因素損傷脾胃肝腎，致氣血生化乏源或精血虧耗，則筋脈肌肉失之儒養(yǎng)，肌萎肉削，發(fā)為本病。
(一)脾胃虛損
脾為后天之本，津液氣血生化之源，主四肢肌肉主運化主涎;胃主受納，飲食入胃。游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，布散于全身。脾胃虛弱，或因病致虛，由虛致損、損傷脾胃，使脾胃受納運化失常，氣血生化不足，無以生肌，四肢不得稟水谷之氣，無以為用，故出現四肢肌肉萎縮，肌肉無力，甚至吞咽困難，咀嚼無力，口張流涎。脾虛累及肺臟、肺主氣主聲，故出現語音含糊，構音不清，呼吸氣短。
(二)脾腎虛損
腎為先天之本，主藏精，精生髓，先天稟賦不足，精虧髓少，或勞倦傷腎，腎氣虧虛，不能溫煦脾陽，脾陽不振，不能運化水谷精微以濡養(yǎng)肌肉筋脈，即出現四肢肌肉萎縮、肢體無力。腎為作強之官，腎氣之充沛，又需脾胃之補養(yǎng)，脾腎兩虛則骨枯髓虛，形瘦肉萎，腰脊四肢痿軟無力。
(三)肝腎陰虛
肝藏血，主筋，主風，主動;腎藏精，主骨主髓。先天不足，腎精虧虛，或房事不節(jié)，或勞役過度，精損難復，陰精虧損，虛陽浮動，肝血不能濡養(yǎng)筋脈，虛風內動，故見肌束顫動，肢體痙攣。但凡肌肉震顫跳動，腰反射亢進者，責之于肝。
(四)濕熱浸淫，虛實夾雜
脾土惡濕喜燥，肝臟體陰用陽，肺朝百脈，通調水道。脾虛失運則聚濕化熱，火與元氣不兩立，一勝則一負，由是陰火內熾。陰火主要是下焦肝腎之火，肝經濕熱浸淫，流注于下，筋骨萎軟無力。另外，脾胃虛弱，內生濕熱，阻礙運化，精微物質不能上輸于肺，百脈空虛，肌肉組織失養(yǎng)。故本型為虛實夾雜之證。