最近中華內(nèi)分泌協(xié)會年會上發(fā)布了《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》，特選擇部分內(nèi)容供大家參考，如需要全文閱讀，請注意雜志發(fā)表的原文。
甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)的多發(fā)病和常見病。觸診獲得的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為3-7%，高分辨率B超檢查獲得的甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為20-76%。甲狀腺結(jié)節(jié)中的甲狀腺癌的患病率為5-15%。
問題. 甲狀腺結(jié)節(jié)的定義
甲狀腺結(jié)節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變[1]。雖能觸及、但在超聲檢查中未能證實的“結(jié)節(jié)”，不能診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)。體檢未能觸及、而在影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)稱作“甲狀腺意外結(jié)節(jié)”[2]。
問題. 甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床表現(xiàn)
大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者沒有臨床癥狀。合并甲狀腺功能異常時，可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。部分患者由于結(jié)節(jié)壓迫周圍組織，出現(xiàn)聲音嘶啞、壓氣感、呼吸/吞咽困難等壓迫癥狀。
下述病史和體格檢查結(jié)果是甲狀腺癌的危險因素[4]：①童年期頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史;②全身放射治療史;③有分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer, MTC)或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型(MEN2型)、家族性多發(fā)性息肉病、某些甲狀腺癌綜合征(如Cowden 綜合征、Carney綜合征、Werner綜合征和Gardner綜合征等)的既往史或家族史;④男性;⑤結(jié)節(jié)生長迅速;⑥伴持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難，并可排除聲帶病變(炎癥、息肉等);⑦伴吞咽困難或呼吸困難;⑧結(jié)節(jié)形狀不規(guī)則、與周圍組織粘連固定;⑨伴頸部淋巴結(jié)病理性腫大。
問題. 甲狀腺結(jié)節(jié)的實驗室檢查
所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者均應(yīng)檢測血清促甲狀腺激素(TSH)水平。研究顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)患者如伴有TSH水平低于正常，其結(jié)節(jié)為惡性的比例低于伴有TSH水平正?；蛏哒遊5,6]。
問題. 超聲檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)評估中的作用
高分辨率超聲檢查是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法[10]。對觸診懷疑，或是在X線、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)或2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射斷層成像(PET)檢查中提示的“甲狀腺結(jié)節(jié)”，均應(yīng)行頸部超聲檢查。頸部超聲可證實“甲狀腺結(jié)節(jié)”是否真正存在，確定甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、數(shù)量、位置、質(zhì)地(實性或囊性)、形狀、邊界、包膜、鈣化、血供和與周圍組織的關(guān)系等情況，同時評估頸部區(qū)域有無淋巴結(jié)和淋巴結(jié)的大小、形態(tài)和結(jié)構(gòu)特點。
某些超聲征象有助于甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別。下述兩種超聲改變的甲狀腺結(jié)節(jié)幾乎全部為良性[11]：①純囊性結(jié)節(jié);②由多個小囊泡占據(jù)50%以上結(jié)節(jié)體積、呈海綿狀改變的結(jié)節(jié)，99.7%為良性。而以下超聲征象提示甲狀腺癌的可能性大[12,13]：①實性低回聲結(jié)節(jié);②結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富(TSH正常情況下);③結(jié)節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如;④微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化;⑤同時伴有頸部淋巴結(jié)超聲影像異常，如淋巴結(jié)呈圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內(nèi)部回聲不均、內(nèi)部出現(xiàn)鈣化、皮髓質(zhì)分界不清、淋巴門消失或囊性變等。通過超聲檢查鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗相關(guān)。
問題. 良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療方法
多數(shù)良性甲狀腺結(jié)節(jié)僅需定期隨訪，無需特殊治療。少數(shù)情況下，可選擇手術(shù)治療、TSH抑制治療、放射性碘(radioiodine, RAI)即131I治療，或者其他治療手段。
問題. 良性甲狀腺結(jié)節(jié)的手術(shù)治療
下述情況下，可考慮手術(shù)治療甲狀腺結(jié)節(jié)[4]：①出現(xiàn)與結(jié)節(jié)明顯相關(guān)的局部壓迫癥狀;②合并甲狀腺功能亢進，內(nèi)科治療無效者;③腫物位于胸骨后或縱隔內(nèi);④結(jié)節(jié)進行性生長，臨床考慮有惡變傾向或合并甲狀腺癌高危因素。因外觀或思想顧慮過重影響正常生活而強烈要求手術(shù)者，可作為手術(shù)的相對適應(yīng)證。
問題. 良性甲狀腺結(jié)節(jié)的非手術(shù)治療
TSH抑制治療的原理是：應(yīng)用L-T4將血清TSH水平抑制到正常低限甚至低限以下，以求通過抑制TSH對甲狀腺細胞的促生長作用，達到縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的目的。療效方面：在碘缺乏地區(qū)，TSH抑制治療可能有助于縮小結(jié)節(jié)、預(yù)防新結(jié)節(jié)出現(xiàn)、縮小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的體積;在非缺碘地區(qū)，TSH抑制治療雖也可能縮小結(jié)節(jié)，但其長期療效不確切，停藥后可能出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生長;TSH部分抑制方案(TSH控制于正常范圍下限，即0.4-0.6mU/L)與TSH完全抑制方案(TSH控制于< 0.1mU/L)相比，減小結(jié)節(jié)體積的效能相似[29-31]。副作用方面：長期抑制TSH可導(dǎo)致亞臨床甲亢(TSH降低，F(xiàn)T3和FT4正常)，引發(fā)不適癥狀和一些不良反應(yīng)(如心率增快、心房顫動、左心室增大、心肌收縮性增加、舒張功能受損等)，造成絕經(jīng)后婦女的骨密度(BMD)降低[32]。權(quán)衡利弊，不建議常規(guī)使用TSH抑制療法治療良性甲狀腺結(jié)節(jié);可在小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的年輕患者中考慮采用;如要使用，目標為TSH部分抑制。
131I主要用于治療有自主攝取功能并伴有甲亢的良性甲狀腺結(jié)節(jié)。對雖有自主攝取功能但不伴甲亢的結(jié)節(jié)，131I可作為治療選擇之一。出現(xiàn)壓迫癥狀或位于胸骨后的甲狀腺結(jié)節(jié)，不推薦131I治療。處于妊娠期或哺乳期是131I治療的絕對禁忌證。療效方面：131I治療后2-3月，有自主功能的結(jié)節(jié)可逐漸縮小，甲狀腺體積平均減少40%;伴有甲亢者在結(jié)節(jié)縮小的同時，甲亢癥狀、體征和相關(guān)并發(fā)癥可逐漸改善，甲狀腺功能指標可逐漸恢復(fù)正常[33]。如131I治療4-6個月后甲亢仍未緩解、結(jié)節(jié)無縮小，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)實驗室檢查和甲狀腺核素顯像復(fù)查結(jié)果，考慮再次予131I治療或采取其他治療方法[34]。131I治療后，約10%的患者于5年內(nèi)發(fā)生甲減，隨時間延長甲減發(fā)生率逐漸增加。因此，建議治療后每年至少檢測一次甲狀腺功能，如監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)甲減，要及時給予L-T4替代治療。
其他治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的非手術(shù)方法包括[3]：超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮無水酒精注射(percutaneous ethanol injection, PEI)、經(jīng)皮激光消融術(shù)(percutaneous laser ablation, PLA)和射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)等。其中，PEI對甲狀腺良性囊腫和含有大量液體的甲狀腺結(jié)節(jié)有效，不適用于單發(fā)實質(zhì)性結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。采用這些方法治療前，必須先排除惡性結(jié)節(jié)的可能性。
問題. DTC概述
超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，主要包括PTC和甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)，少數(shù)為Hǔrthle細胞或嗜酸性細胞腫瘤。大部分DTC進展緩慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些組織學(xué)亞型(PTC的高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型、實體亞型和FTC的廣泛浸潤型等)的DTC容易發(fā)生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高、預(yù)后相對較差。
低分化型甲狀腺癌(poorly differentiated thyroid cancer)也屬于DTC范疇。此類腫瘤相對少見，有島狀、梁狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)[42]，但不具備典型PTC的細胞核特點，且至少有下列三個形態(tài)學(xué)特征之一：核扭曲、核分裂象≥3/10高倍鏡視野、壞死。該類型腫瘤的臨床生物學(xué)特點為高侵襲性、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，是目前DTC治療的難點之一。
DTC的治療方法主要包括：手術(shù)治療、術(shù)后131I治療和TSH抑制治療。其中，手術(shù)治療最為重要，直接影響本病的后續(xù)治療和隨訪，并與預(yù)后密切相關(guān)[43,44]。DTC治療的總體發(fā)展趨勢是個體化的綜合治療。
問題. 如何確定DTC手術(shù)的甲狀腺切除術(shù)式
確定DTC手術(shù)的甲狀腺切除范圍時，需要考慮以下因素：腫瘤大小;有無侵犯周圍組織;有無淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移;單灶或多灶;童年期有無放射線接觸史;有無甲狀腺癌或甲狀腺癌綜合征家族史;性別、病理亞型等其他危險因素。應(yīng)根據(jù)臨床TNM(cTNM)分期、腫瘤死亡/復(fù)發(fā)的危險度、各種術(shù)式的利弊和患者意愿，細化外科處理原則，不可一概而論。
DTC的甲狀腺切除術(shù)式主要包括全/近全甲狀腺切除術(shù)和甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)。全甲狀腺切除術(shù)即切除所有甲狀腺組織，無肉眼可見的甲狀腺組織殘存;近全甲狀腺切除術(shù)即切除幾乎所有肉眼可見的甲狀腺組織(保留<1g的非腫瘤性甲狀腺組織，如喉返神經(jīng)入喉處或甲狀旁腺處的非腫瘤性甲狀腺組織)。
全/近全甲狀腺切除術(shù)可為DTC患者帶來下述益處：①一次性治療多灶性病變;②利于術(shù)后監(jiān)控腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;③利于術(shù)后131I治療;④減少腫瘤復(fù)發(fā)和再次手術(shù)的幾率(特別是對中、高危DTC患者)，從而避免再次手術(shù)導(dǎo)致的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率增加;⑤準確評估患者的術(shù)后分期和危險度分層。另一方面，全/近全甲狀腺切除術(shù)后，將不可避免地發(fā)生永久性甲減;并且，這種術(shù)式對外科醫(yī)生專業(yè)技能的要求較高，術(shù)后甲狀旁腺功能受損和/或喉返神經(jīng)損傷的概率增大[45]。
建議DTC的全/近全甲狀腺切除術(shù)適應(yīng)證包括：①童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史;②原發(fā)灶最大直徑>4cm;③多癌灶，尤其是雙側(cè)癌灶;④不良的病理亞型，如：PTC的高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型、實體亞型，F(xiàn)TC的廣泛浸潤型，低分化型甲狀腺癌;⑤已有遠處轉(zhuǎn)移，需行術(shù)后131I治療;⑥伴有雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;⑦伴有腺外侵犯(如氣管、食管、頸動脈或縱隔侵犯等)。全/近全甲狀腺切除術(shù)的相對適應(yīng)證是：腫瘤最大直徑介于1-4cm之間，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)。
與全/近全甲狀腺切除術(shù)相比，甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)更有利于保護甲狀旁腺功能、減少對側(cè)喉返神經(jīng)損傷，也利于保留部分甲狀腺功能;但這種術(shù)式可能遺漏對側(cè)甲狀腺內(nèi)的微小病灶[46]，不利于術(shù)后通過血清Tg和131I全身顯像監(jiān)控病情，如果術(shù)后經(jīng)評估還需要131I治療，則要進行再次手術(shù)切除殘留的甲狀腺。
因此，建議甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的適應(yīng)證為：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶≤1cm、復(fù)發(fā)危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移、對側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)。甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的相對適應(yīng)證為：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶≤4cm、復(fù)發(fā)危險度低、對側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié);微小浸潤型FTC。
問題. DTC術(shù)后131I治療的含義
131I 是DTC術(shù)后治療的重要手段之一。131I治療包含兩個層次：一是采用131I清除DTC術(shù)后殘留的甲狀腺組織(131I ablation for thyroid remnant)，簡稱131I清甲;二是采用131I清除手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，簡稱131I清灶。
問題. 131I清甲治療的適應(yīng)證
DTC術(shù)后131I清甲的意義包括[2,58]：①利于通過血清Tg和131I全身顯像(whole body scan, WBS)監(jiān)測疾病進展。②是131I清灶治療的基礎(chǔ)。③清甲后的WBS、單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)/CT融合顯像[59]等有助于對DTC進行再分期。④可能治療潛在的DTC病灶。
目前對術(shù)后131I清甲治療的適應(yīng)證尚存爭議，主要問題集中于低危患者是否從中獲益。結(jié)合ATA的推薦[2]、國內(nèi)的實際情況和臨床經(jīng)驗，建議對DTC術(shù)后患者進行實時評估，根據(jù)TNM分期，選擇性實施131I清甲治療(表5)?？傮w來說，除所有癌灶均<1cm且無腺外浸潤、無淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的DTC外，均可考慮131I清甲治療。妊娠期、哺乳期、計劃短期(6個月)內(nèi)妊娠者和無法依從輻射防護指導(dǎo)者，禁忌進行131I清甲治療。
問題. 131I清甲治療前準備
如患者有清甲治療的適應(yīng)證，但在治療前的評估中發(fā)現(xiàn)殘留甲狀腺組織過多，應(yīng)建議患者先接受再次盡量切除殘余甲狀腺組織，否則清甲的效果較難保證[60]。清甲治療雖有可能清除殘余甲狀腺腺葉，但不推薦以此替代手術(shù)[61]。如在清甲治療前的評估中發(fā)現(xiàn)可采用手術(shù)方法切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，也應(yīng)先行再次手術(shù)。僅在患者有再次手術(shù)的禁忌證或拒絕再次手術(shù)時，可考慮直接進行清甲治療[62]。一般狀態(tài)差、伴隨有其他嚴重疾病或其他高危惡性腫瘤者，優(yōu)先糾正一般狀態(tài)、治療伴隨疾病，之后再考慮清甲治療。
正常甲狀腺濾泡上皮細胞和DTC細胞的胞膜上表達鈉碘協(xié)同轉(zhuǎn)運體(sodium iodide symporter, NIS)，在TSH刺激下可充分攝取131I。因此，清甲治療前需要升高血清TSH水平。血清TSH >30mU/L后可顯著增加DTC腫瘤組織對131I的攝取[63]。升高TSH水平可通過兩種方式實現(xiàn)——①升高內(nèi)源性TSH水平：全/近全甲狀腺切除術(shù)后4-6周內(nèi)暫不服用L-T4，或(已開始TSH抑制治療者)停用L-T4 至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上[64]。②使用重組人TSH(rhTSH)：在清甲治療前，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，連續(xù)兩日，同時無需停用L-T4。rhTSH尤其適用于老年DTC患者、不能耐受甲減者和停用L-T4后TSH升高無法達標者。目前，歐、美、亞多國及中國的香港和臺灣地區(qū)等均已批準rhTSH用于輔助清甲治療，但此藥尚未在大陸地區(qū)注冊上市[65]。
清甲治療前可進行診斷性全身核素顯像(Dx-WBS)，其作用包括：①協(xié)助了解是否存在攝碘性轉(zhuǎn)移灶;②協(xié)助計算131I治療劑量;③預(yù)估體內(nèi)碘負荷對清甲治療的影響。然而，也有觀點認為無需在清甲治療前進行Dx-WBS，因為Dx-WBS所用的低劑量131I幾乎全部被殘留甲狀腺組織攝取[66]，不能有效顯示攝碘性轉(zhuǎn)移灶，并且可能造成“頓抑”現(xiàn)象[67]。“頓抑”是指診斷用途的低劑量131I使正常甲狀腺組織和攝碘性轉(zhuǎn)移灶減低了對隨后用于治療的高劑量131I的攝取。減少“頓抑”現(xiàn)象的方法包括：使用低劑量131I(<5mCi)，且在診斷用藥后72小時內(nèi)實施清甲治療;以123I替代131I作為DxWBS的診斷用藥，但123I來源困難且價格昂貴[68-70]。
131I的療效有賴于進入殘留甲狀腺組織和DTC病灶內(nèi)的131I劑量。人體內(nèi)的穩(wěn)定碘離子與131I競爭進入甲狀腺組織和DTC病灶，所以131I清甲治療前要求患者低碘飲食(<50μg/d)至少1-2周[71]。治療等待期內(nèi)須避免應(yīng)用含碘造影劑和藥物(如胺碘酮等)。如清甲治療前曾使用含碘造影劑或攝入含大劑量碘的食物或藥物，治療宜暫緩。有條件可監(jiān)測尿碘含量[2]。
實施清甲治療前，育齡婦女需進行妊娠測試。此外，還應(yīng)向患者介紹治療目的、實施過程、治療后可能出現(xiàn)的副作用等，并進行輻射安全防護指導(dǎo)[72]。
問題. 131I清甲治療的短期副作用
治療劑量的131I對DTC病灶、殘留甲狀腺組織、鄰近組織和其他可攝碘的正常組織器官形成直接輻射損傷，導(dǎo)致不同程度的放射性炎癥反應(yīng)。清甲治療后短期(1-15天)內(nèi)常見的副作用包括：乏力、頸部腫脹和咽部不適、口干甚至唾液腺腫痛、味覺改變、鼻淚管阻塞、上腹部不適甚至惡心、泌尿道損傷等。上述癥狀多出現(xiàn)于清甲治療1-5天內(nèi)，常自行緩解，無需特殊處置。有研究顯示在131I治療期采用服用酸性糖果、嚼無糖口香糖、按摩唾液腺或補液等措施，可減輕唾液腺的輻射損傷[77,78]。但近期一項前瞻性、隨機、雙盲、對照研究報道：使用131I后不同時間含服維生素C未明顯改變唾液腺的輻射吸收劑量[79]。大量飲水、多排尿和服用緩瀉劑等措施可有助于減輕腹腔和盆腔的輻射損傷，但需注意引發(fā)電解質(zhì)紊亂的可能性。合并其他慢性疾病和/或高齡DTC患者，持續(xù)甲減加上清甲后131I的損傷，基礎(chǔ)疾病病情可能在短期內(nèi)加重，需密切觀察、及時處理。另外，清甲治療后短期內(nèi)患者可能出現(xiàn)一些心理方面的改變，如無聊感、焦慮、失眠、恐懼等，這并非131I的直接損傷，而是源于治療實施過程的一些因素(如輻射防護隔離、甲減逐漸加重和其他疾病影響等)。
推薦2-16：131I清甲治療后出現(xiàn)的短期副作用多可自行緩解，無需特殊處置。(推薦級別B)
問題. 131I清甲治療后的甲狀腺激素治療
通常清甲治療后24-72h開始(或繼續(xù))口服甲狀腺激素，常規(guī)用藥為L-T4。清甲前殘留較多甲狀腺組織者，因清甲所用的131I破壞甲狀腺組織使甲狀腺激素不同程度釋放入血，故L-T4治療的起始時間可適當推遲，補充L-T4的劑量也宜逐步增加。
推薦2-18：DTC患者131I清甲治療后24-72h內(nèi)開始(或繼續(xù))L-T4治療。(推薦級別B)
問題. 再次131I清甲治療的指證
部分病人單次清甲治療不能將殘留甲狀腺完全清除[58]。多見于清甲治療前殘留甲狀腺組織較多，或殘留甲狀腺組織和DTC病灶攝取131I不充分(多因體內(nèi)存在較大量的穩(wěn)定碘)，或清甲所用131I劑量不足，或?qū)?31I輻射敏感性低等。清甲治療4-6個月以后，可進行清甲是否完全的評估。如TSH刺激后的Dx-WBS圖像中無甲狀腺組織顯影，甲狀腺吸131I率<1%，提示131I清甲完全。血清Tg檢測和甲狀腺超聲檢查也可協(xié)助判別清甲是否完全。
首次清甲后仍有殘留甲狀腺組織者，為達到完全清甲的治療目標，可進行再次清甲治療。再次清甲的131I劑量確定原則與首次治療相同。但也有研究者認為：若此類患者首次清甲后Rx-WBS未見甲狀腺外異常131I攝取，動態(tài)監(jiān)測血清Tg持續(xù)<1ng/mL，并且頸部超聲無明顯異常，則無需進行再次清甲。
問題. 131I清灶治療的適應(yīng)證
131I清灶治療適用于無法手術(shù)切除、但具備攝碘功能的DTC轉(zhuǎn)移灶(包括局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移)[2,15,62]。治療目的為清除病灶或部分緩解病情。清灶治療的療效與轉(zhuǎn)移灶攝取131I的程度和131I在病灶中的滯留時間直接相關(guān)，還受到患者年齡、轉(zhuǎn)移灶的大小和部位，以及病灶對131I的輻射敏感性等因素的影響。年輕患者獲得治愈的可能性較大，軟組織和肺部的微小轉(zhuǎn)移灶易被清除;已形成實質(zhì)性腫塊的轉(zhuǎn)移灶或合并骨質(zhì)破壞的骨轉(zhuǎn)移，即使病灶明顯攝取131I，清灶治療的效果也往往欠佳[82]。高齡、伴隨其他嚴重疾病或無法耐受治療前甲減者，不宜采用131I清灶治療。位于關(guān)鍵部位的轉(zhuǎn)移灶(如顱內(nèi)或脊髓旁、氣道內(nèi)、性腺旁轉(zhuǎn)移等)，如果無法手術(shù)，即使病灶顯著攝取131I，也不適合131I清灶治療，而應(yīng)采用其他方法處理。
推薦2-19：對無法手術(shù)切除的攝碘性DTC轉(zhuǎn)移灶，可選擇性應(yīng)用131I清灶治療。(推薦級別B)
問題. 131I清灶治療的實施和隨訪
首次131I清灶治療應(yīng)在131I清甲至少3個月后進行。對單次清灶治療的131I劑量尚有爭議。經(jīng)驗劑量為3.7-7.4GBq(100-200mCi)。治療劑量還有另外兩種確定方法：根據(jù)血液和全身的輻射耐受上限計算劑量，根據(jù)腫瘤病灶所需的輻射量計算劑量[83]。無前瞻性研究說明上述三種方法中，哪一種為最佳。圍清灶治療期的處理基本與清甲治療相同。131I清灶治療后2-10天進行Rx-WBS，預(yù)估治療效果和后續(xù)清灶治療的必要性。
清灶治療6個月后，可進行療效評估。如治療有效(血清Tg持續(xù)下降，影像學(xué)檢查顯示轉(zhuǎn)移灶縮小、減少)，可重復(fù)清灶治療，兩次清灶治療間宜相隔4-8個月。若清灶治療后血清Tg仍持續(xù)升高，或影像學(xué)檢查顯示轉(zhuǎn)移灶增大、增多，或18F-FDG PET發(fā)現(xiàn)新增的高代謝病灶，則提示治療無明顯效果，應(yīng)考慮終止131I治療。
問題. 重復(fù)131I治療的最大劑量和安全性
131I治療屬于相對安全的治療方法[84]。迄今為止，尚無法通過前瞻性臨床研究確定131I治療劑量的上限(包括單次劑量和累積劑量)。但回顧性統(tǒng)計分析提示，隨131I治療次數(shù)增多和131I累積劑量加大，輻射副作用的風險也會增高。較常見的副作用包括慢性唾液腺損傷、齲齒、鼻淚管阻塞或胃腸道反應(yīng)等[85,86]。131I治療罕見引起骨髓抑制、腎功能異常，可通過治療前后監(jiān)測血常規(guī)和腎功能及時發(fā)現(xiàn)。131I治療與繼發(fā)性腫瘤的關(guān)系無一致結(jié)論[87-90]。沒有足夠證據(jù)表明131I治療影響生殖系統(tǒng)[91]，但建議女性在131I治療后6-12個月內(nèi)避免妊娠。
推薦2-22：尚無131I治療劑量(包括單次劑量和累積劑量)的明確上限，但隨131I治療次數(shù)增多和131I累積劑量加大，輻射副作用的風險增高。(推薦級別C)
推薦2-23：女性DTC患者在131I治療后6-12個月內(nèi)避免妊娠。(推薦級別C)
問題. 手術(shù)后行131I治療的DTC患者，如何評估腫瘤是否臨床治愈
手術(shù)后行131I治療的DTC患者，如滿足下列標準，可被認定為“腫瘤臨床治愈”：
?、贈]有腫瘤存在的臨床證據(jù)。
②沒有腫瘤存在的影像學(xué)證據(jù)。
?、矍寮字委熀蟮腞x-WBS沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺床和床外組織攝取131I。
?、躎SH抑制狀態(tài)下和TSH刺激后，在無TgAb干擾時，測不到血清Tg(一般為Tg<1ng/mL)。
問題. DTC的輔助性外照射治療或化學(xué)治療
侵襲性DTC經(jīng)過手術(shù)和131I治療后，外照射治療降低復(fù)發(fā)率的作用尚不明確[101]，不建議常規(guī)使用。下述情況下，可考慮外照射治療：①以局部姑息治療為目的;②有肉眼可見的殘留腫瘤，無法手術(shù)或131I治療;③疼痛性骨轉(zhuǎn)移;④位于關(guān)鍵部位、無法手術(shù)或131I治療(如脊椎轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、某些縱隔或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨盆轉(zhuǎn)移等)。
DTC對化學(xué)治療藥物不敏感[102]?；瘜W(xué)治療僅作為姑息治療或其他手段無效后的嘗試治療。多柔比星(Doxorubicin，阿霉素)是唯一經(jīng)美國FDA批準用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的藥物，其對肺轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于骨轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[103]。
推薦2-34：不建議在DTC治療中常規(guī)使用外照射治療或化學(xué)治療。(推薦級別F)
問題. 為什么需要對DTC患者進行長期隨訪
盡管大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好、死亡率較低，但是約30%的DTC患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2/3發(fā)生于手術(shù)后的10年內(nèi)，有術(shù)后復(fù)發(fā)并有遠處轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差[105]。對DTC患者進行長期隨訪的目的在于：①對臨床治愈者進行監(jiān)控，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移;②對DTC復(fù)發(fā)或帶瘤生存者，動態(tài)觀察病情的進展和治療效果，調(diào)整治療方案;③監(jiān)控TSH抑制治療的效果;④對DTC患者的某些伴發(fā)疾病(如心臟疾病、其他惡性腫瘤等)病情進行動態(tài)觀察。
推薦2-36：對DTC患者應(yīng)當進行長期隨訪。(推薦級別A)
問題. 對已清除全部甲狀腺的DTC患者，提示無病生存的Tg切點值
普遍認為，DTC患者經(jīng)手術(shù)和131I清甲治療后，TSH抑制狀態(tài)下提示無病生存的Tg切點值為1ng/mL。但是，對預(yù)測DTC腫瘤殘留或復(fù)發(fā)的TSH刺激后血清Tg切點值尚存在較大爭議。已有的證據(jù)表明，TSH刺激后(TSH >30mU/L)的Tg>2ng/mL可能是提示癌細胞存在的高度敏感指標，其陽性預(yù)測值幾乎為100%，陰性預(yù)測值也較高[112]。如果把TSH刺激后的Tg切點值降低到1ng/mL時，陽性預(yù)測值約為85%[113];降低到0.5ng/mL時，陽性預(yù)測值進一步降低，但陰性預(yù)測值可高達98%[111,114]。
推薦2-40：對已清除全部甲狀腺的DTC患者，提示其無病生存的Tg切點值可設(shè)定為： 基礎(chǔ)Tg(TSH抑制狀態(tài)下)1ng/mL;TSH刺激后(TSH>30mU/L)的Tg 2ng/mL。(推薦級別C)
問題. DTC的長期隨訪中包括的其他內(nèi)容
131I治療的長期安全性：包括對繼發(fā)性腫瘤、生殖系統(tǒng)的影響。但應(yīng)避免過度篩查和檢查。
TSH抑制治療的效果：包括TSH抑制治療是否達標、治療的副作用等。
DTC患者的伴發(fā)疾?。河捎谀承┌榘l(fā)疾病(如心臟疾病、其他惡性腫瘤等)的臨床緊要性可能高于DTC本身，所以長期隨訪中也要對上述伴發(fā)疾病的病情進行動態(tài)觀察。
推薦2-46：DTC的長期隨訪內(nèi)容中，應(yīng)納入131I治療的長期安全性、TSH抑制治療效果和某些伴發(fā)疾病(如心臟疾病、其他惡性腫瘤等)的病情變化。(推薦級別C)
問題. 發(fā)現(xiàn)DTC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的處理
隨訪期間發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，可能是原先治療后仍然殘留的DTC病灶，也可能是曾治愈的DTC再次出現(xiàn)了病情的進展。局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移可發(fā)生于甲狀腺殘留組織、頸部軟組織和淋巴結(jié)，遠處轉(zhuǎn)移可發(fā)生于肺、骨、腦和骨髓等。針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，可選擇的治療方案依次為[2]：手術(shù)切除(可能通過手術(shù)治愈者)、131I治療(病灶可以攝碘者)、外放射治療、TSH抑制治療情況下觀察(腫瘤無進展或進展較慢，并且無癥狀、無重要區(qū)域如中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累者)、化學(xué)治療和新型靶向藥物治療(疾病迅速進展的難治性DTC患者)。特殊情況下，新型靶向藥物治療可在外放射治療之前。最終采取的治療方案必須考慮患者的一般狀態(tài)、合并疾病和既往對治療的反應(yīng)。
部分甲狀腺已完全清除的DTC患者，在隨訪中血清Tg水平持續(xù)增高(>10ng/mL)，但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶。對這類患者，可經(jīng)驗性給予3.7-7.4GBq(100-200mCi)131I治療[124];如治療后Rx-WBS發(fā)現(xiàn)DTC病灶或血清Tg水平減低，可重復(fù)131I治療，否則應(yīng)停止131I治療，以TSH抑制治療為主。
出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的DTC患者，其總體生存率降低，但個體的預(yù)后依賴于原發(fā)灶的組織學(xué)特征、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小和分布(如腦部、骨髓、肺)、診斷轉(zhuǎn)移時的年齡、轉(zhuǎn)移灶對18F-FDG和131I的親和力，以及對治療的反應(yīng)等多重因素。即使無法提高生存率，某些療法仍可能明顯緩解癥狀或延緩病情進展。