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    注冊
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    POF ,別名:卵巢萎縮

      1卵巢早衰簡介編輯本段

      卵巢早衰簡介

      卵巢早衰是指婦女青春期發(fā)育后若在40歲前發(fā)生閉經(jīng)、卵巢萎縮、體內(nèi)雌激素水平低落、促性腺激素水平高達絕經(jīng)期水平的現(xiàn)象。發(fā)病機理為染色體核型異常,卵泡生成障礙,自家免疫性卵巢衰竭,卵細胞儲備過少或耗竭過多。病理類型包括無卵泡型和有卵泡型?;颊叱P枰倭康拇萍に?,或雌、孕激素周期治療,不但可消除更年期綜合征,而且可預(yù)防骨質(zhì)疏松。

      婦女的平均自然絕經(jīng)年齡為50~52歲,絕經(jīng)年齡存在著種族和地區(qū)分布的差異,但其絕對值相差不大。Coulam等總結(jié)1858例婦女的自然閉經(jīng)情況,小于40歲的POF發(fā)生率為1%,小于30歲的POF發(fā)生率為1‰。原發(fā)閉經(jīng)中POF占10~28%,繼發(fā)閉經(jīng)中POF占4~18%。徐苓等發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)婦女POF發(fā)生率為1.8%。由此可見,POF在臨床上并不少見。

      最初,POF被認為是不可逆的,因為早期的研究提出血清FSH>40IU/L就意味著始基卵泡缺失而可導(dǎo)致永久性不孕。這種卵巢功能永久喪失的說法在以后的報道中受到挑戰(zhàn)。臨床觀察有約50%的“POF”病人會出現(xiàn)間歇性排卵現(xiàn)象,5~10%的患者在確診后有間斷的月經(jīng)恢復(fù)甚至發(fā)生自然妊娠。近年來學(xué)者們認為“卵巢早衰”這個名詞不能正確反映這個疾病,容易被錯誤理解為卵巢功能的永久衰竭,而“原發(fā)性卵巢功能不全”是對這一疾病更加科學(xué)準確的詮釋,體現(xiàn)了疾病的發(fā)展性和多樣性,故建議用POI來代替POF的診斷。

      2卵巢早衰分類編輯本段

      卵巢早衰分類

      Nelson從卵泡數(shù)量的缺失(卵泡耗竭型) 和卵泡功能的消失(卵泡數(shù)目正常型) 兩方面將POF 分類。前者又分為初始卵泡的數(shù)目不足和卵泡閉鎖加速;后者包括酶缺乏、自身免疫、信號缺失、醫(yī)源性(如放化療) 、特發(fā)性五種。卵巢不敏感綜合征( resistant/insensitive ovarian syndrome ,ROS) ,又稱Savage 綜合征,ROS 被歸為后者中的特發(fā)性POF。Van Kasteren根據(jù)POF 的病因和發(fā)病機理將其分為醫(yī)源性、感染、酶缺乏、遺傳(細胞基因和基因突變) 、自身免疫和特發(fā)性七大類,具體分類如表。

      3卵巢早衰發(fā)病原因編輯本段

      卵巢早衰發(fā)病原因

      POF是一種有多種病因的綜合征,在大部分的病例中病因還不明確。

      目前POF病因從臨床上主要分為以下幾個方面,各個病因都可從以上某個方面減少卵巢內(nèi)卵泡池的儲備或引起卵泡功能失調(diào)而導(dǎo)致POF。

      遺傳因素

      通過對家族史的仔細分析,家族性POF的發(fā)病率在不同的人群中報道分別為4%~31%,可見遺傳因素在POF中占主要地位。X染色體的異常一直被公認為是引起POF的主要病因,隨著分子生物學(xué)的進展,研究者們在常染色體上也發(fā)現(xiàn)了越來越多的與POF相關(guān)的候選基因。

      1.X染色體異常:

      (1)Turner 綜合征及X染色體微缺失 Turner 綜合征是最常見的引起POF的明確病因,POF的發(fā)生率可達84%。其形成原因,可能是生殖細胞減數(shù)分裂時,性染色體不分離,至合子形成時缺失一條X染色體。臨床表現(xiàn)除身矮、軀體畸形外主要表現(xiàn)為性幼稚如原發(fā)閉經(jīng)、卵巢早衰、不孕及性功能低下,第二性征不發(fā)育。雙側(cè)卵巢呈條索狀發(fā)育不良。X染色體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的表型異常與缺失片段上含有的基因有關(guān),但確切的基因型與表型的關(guān)系尚未明了。

      (2)脆性X染色體綜合征(fragile X, FRAXA) FRAXA的脆性部位位于X染色體長臂(Xq27.3)的FMR1基因的外顯子1的5`非翻譯區(qū)(UTR),通常在這個區(qū)域有少于60次(6-54次)的 CCG重復(fù)序列,具有高度多態(tài)性。若這個重復(fù)序列達到60-200次則定義為FRAXA前突變,也稱為FRAXA的攜帶者,因為他們的后代容易把這種前突變的重復(fù)序列的重復(fù)次數(shù)擴大。若大于200次則定義為完全突變,表現(xiàn)為脆性X染色體綜合征。FMR1的基因表達局限在卵巢、大腦和睪丸。研究表明 FRAXA的前突變對FMR1基因的轉(zhuǎn)錄和它的mRNA的翻譯無影響。而FRAXA的完全突變則與FMR1啟動子的甲基化和基因轉(zhuǎn)錄的終止有關(guān),從而導(dǎo)致患者明顯的精神損害(mental retardationsyndrome)。在前突變的攜帶者中并沒有明顯的FRAXA綜合征的臨床癥狀,然而一些報告指出前突變與卵巢早衰相關(guān),研究分兩個方面,一個方面是分析攜帶前突變基因的人群,一個多中心的研究顯示395例FRAXA攜帶者中16%的患者為卵巢早衰。另一方面關(guān)于卵巢早衰的幾個研究證明在POF中FRAXA攜帶者發(fā)生率(4.6%和6%)比普通人群高,并發(fā)現(xiàn)有家族POF史的FRAXA攜帶發(fā)生率(3/23和4/33)比散發(fā) POF的(3/106和2/61)高。關(guān)于POF與FRAXA前突變的關(guān)系的分子機理目前還不清楚,可能的解釋有FRAXA前突變對染色體上決定POF的區(qū)域有影響,或者POF和FRAXA的基因位點連接失衡,因為POF的位點(POF)在Xq26.1-q27與FRAXA的非常接近。但這并不能解釋臨床的一些特殊情況。另有研究發(fā)現(xiàn)前突變的CGG重復(fù)區(qū)域可以導(dǎo)致一種結(jié)合蛋白的親合力改變,在卵巢上產(chǎn)生一種還不明確的有害的分子效應(yīng)。確切的分子機理還有待于進一步的研究。[1-3]

      (3)X染色體的POF候選基因

      2.常染色體的各種相關(guān)基因:FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突變和半乳糖血癥都可能與卵巢早衰相關(guān)

      免疫因素

      自20世紀50年代開始,研究者發(fā)現(xiàn)9%-40%的POF患者合并其他內(nèi)分泌腺體或系統(tǒng)的自身免疫性疾病,如自身免疫性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、甲狀旁腺功能減退、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、糖尿病等。POF患者常合并2種或以上的自身免疫性疾病,所有伴隨POF的自身免疫疾病中,甲狀腺疾病是最常見原因,12-33%的POF患者能被檢測出患有甲狀腺疾病。18%的POF患者中,家族中存在遺傳的甲狀腺疾病,第二常見的是多腺體自身免疫疾病(PAGD,Addison’s 病合并內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙),在PGADⅠ型中,POF發(fā)病率為17-50%,PGADⅡ型中,POF的發(fā)生率為3.6%-7%,PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison’s 病、甲狀腺自身免疫和胰島素依賴型糖尿病,還有其他如白斑、禿頂、慢性萎縮性胃炎、惡性貧血等,這些綜合征自然病程變化多端,在發(fā)病前后都有可能出現(xiàn) POF的癥狀,如Addison病,POF通常比腎上腺癥狀要提早發(fā)生,Yan等篩查119名核型正常的POF患者,通過相關(guān)指標的測定,32%免疫性 POF,其中甲低占27%,Addison’s 病和糖尿病占2.5%。

      手術(shù)、化療、放療和環(huán)境毒素

      手術(shù)直接切除雙側(cè)卵巢后其臨床表現(xiàn)與卵巢早衰一致,但不屬于卵巢早衰。有些手術(shù)雖未切除雙側(cè)卵巢但手術(shù)后易發(fā)生卵巢早衰,如:子宮切除、輸卵管結(jié)扎或切除、子宮內(nèi)膜異位癥的保守或半根治手術(shù)、卵巢腫瘤剝除術(shù)或一側(cè)卵巢切除術(shù)等。原因是這些手術(shù)損傷了卵巢周圍的血液供應(yīng),或直接損傷了卵巢組織從而導(dǎo)致卵巢衰竭。所以進行手術(shù)操作時,應(yīng)盡量保護正常的卵巢及其周圍組織以減少損傷,從而達到保護卵巢功能的目的。

      化療藥物的效果取決于它破壞快速分裂的細胞的能力。卵巢破壞的最初階段涉及增生的顆粒細胞和卵泡膜細胞,它們是發(fā)育中卵泡的重要組成部分。其它的化療藥特別是烷化劑通過改變細胞DNA來破壞細胞,這種遺傳物質(zhì)的改變可能是第二階段卵巢破壞(包括非增生始基卵泡)的原因?;熀舐殉补δ苁д{(diào)發(fā)展的主要預(yù)測因素包括患者年齡、劑量和藥物類型。而閉經(jīng)發(fā)生的時間和卵巢衰竭的可能性都是很難預(yù)測的。

      放療導(dǎo)致的卵巢衰竭主要與患者年齡和接受的劑量有關(guān)。卵巢放療劑量≥600cGy時幾乎所有大于40歲的婦女都發(fā)生卵巢衰竭。盆腔放療之前通過GnRHa垂體降調(diào)節(jié)抑制卵泡生長來保護卵巢功能的方法并沒有在臨床上證明有效。而通過手術(shù)將卵巢移出放療區(qū)域卻取得一些成功。

      環(huán)境毒素引起卵細胞破壞可導(dǎo)致卵巢衰竭。吸煙是被研究最廣泛的改變卵巢功能的毒素。一般來講,吸煙者比不吸煙者早閉經(jīng)。

      酶缺陷

      幾種特殊的酶缺陷會破壞雌激素合成而導(dǎo)致青春期延遲、原發(fā)閉經(jīng)和促性腺激素水平升高。如前述,半乳糖血癥就是因半乳糖-1-磷酸鹽尿苷轉(zhuǎn)移酶 (GALT)缺乏導(dǎo)致的半乳糖代謝障礙,從而易引起卵巢衰竭。另外膽固醇裂解酶、17α羥化酶和17-20碳鏈裂解酶的缺陷也可導(dǎo)致POF臨床和病理的異常。

      特發(fā)性POF

      雖然目前研究已發(fā)現(xiàn)多種病因與POF相關(guān),但仍有大部分病例未找到明確病因,所以把這部分病例定義為特發(fā)性POF。但隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的進展和大樣本的隨機研究,人們會找到更多的明確的病因,而真正屬于特發(fā)性POF的患者數(shù)量就會減少。

      4卵巢早衰發(fā)病機制編輯本段

      卵巢早衰發(fā)病機制

      生殖細胞的遷移、卵原細胞的有絲分裂和減數(shù)分裂的發(fā)動形成原始卵泡的機理仍不清楚。這個復(fù)雜過程的任一環(huán)節(jié)一旦被擾亂就可引起原始卵泡池減少而導(dǎo)致 POF;從原始卵泡到竇前卵泡的發(fā)育過程中卵泡閉鎖加速就會導(dǎo)致進入生長池卵泡數(shù)目減少從而導(dǎo)致POF;另一些POF患者可以有正常的卵細胞和卵泡的表象,然而盡管有足夠的促性腺激素它們還是沒有正常的功能,屬于卵泡功能失調(diào),臨床表現(xiàn)為卵泡型POF。

      5卵巢早衰病理生理編輯本段

      卵巢早衰病理生理

      從病理生理角度考慮,POF病因可分為兩大類:卵泡衰竭(ovarian follicle depletion)和卵泡功能失調(diào)(ovarian follicledysfunction)。原始卵泡池不足和卵泡閉鎖加速是導(dǎo)致卵泡衰竭的原因。

      6卵巢早衰臨床表現(xiàn)編輯本段

      卵巢早衰臨床表現(xiàn)

      由于卵巢早衰可由多種病因引起,所以其臨床表現(xiàn)也各不相同。

      癥狀

      1.閉經(jīng) 分為原發(fā)閉經(jīng)和繼發(fā)閉經(jīng),繼發(fā)閉經(jīng)發(fā)生在40歲之前。通過對大樣本的POF患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)之前并沒有特征性的月經(jīng)異常的先兆。有的人是在規(guī)律的月經(jīng)后突然閉經(jīng),有的是停避孕藥或分娩以后閉經(jīng),有的則在閉經(jīng)之前表現(xiàn)為月經(jīng)周期及經(jīng)期的紊亂。

      2.不孕 部分患者因不孕就診而發(fā)現(xiàn)卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的主要原因。有原發(fā)不孕和繼發(fā)不孕,所以建議有卵巢早衰家族史者應(yīng)盡早計劃懷孕。

      3.低雌激素癥狀 原發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀(潮熱和/或性交困難等)少見(22.2%),如果有也大多與既往用過雌激素替代治療有關(guān),繼發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀常見(85.6%)。這與低雌激素癥狀是由雌激素撤退引起的理論相一致。這些低雌激素癥狀還包括萎縮性陰道炎和尿頻、尿痛等萎縮性尿道炎。

      4.伴發(fā)的自身免疫性疾病的表現(xiàn) 如Addison’s病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和克隆病等。另外還有腎上腺功能不全的隱匿癥狀,如近期體重的減輕、食欲減退、不明確的腹部疼痛、衰弱、皮膚色素沉著加重和嗜鹽。

      5.卵巢功能間斷的自然恢復(fù) 1982年Rebar等報道26例以單次FSH>40IU/L診斷POF的患者,其中9例有卵泡功能,5例有排卵,1例妊娠。從而強調(diào)以單次 FSH>40IU/L作為卵泡衰竭的證據(jù)是錯誤的。隨后的多個研究證實染色體正常的POF患者仍有間斷的卵巢功能恢復(fù)(包括有2次或2次以上的 FSH升高者)。陰道B超可發(fā)現(xiàn)30~40%的患者有卵泡結(jié)構(gòu),以血清E2>50pg/mL為標準則50%患者有卵泡功能,以血清P>3ng /mL為標準則20%患者有排卵。所以,卵巢早衰并不等于卵巢功能的完全喪失,短暫的或間斷的卵巢功能的恢復(fù)是可能的。POF患者在確診后仍有 5%-10%的機會懷孕。

      病史

      卵巢手術(shù)史、腫瘤的放化療史是引起卵巢衰竭的醫(yī)源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少見的原因之一,特別是流行性腮腺炎和AIDS病史。由于POF 與自身免疫的相關(guān)性,所以需詢問家族或本人有無自身免疫性疾病史,如Addison’s病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和克隆病等。

      體檢

      Turner’s綜合征有身矮、軀體畸形及性幼稚的三大典型表現(xiàn)。其他與POF伴發(fā)的少見的綜合征或自身免疫性疾病有各自的特征性的體檢結(jié)果,在此不詳述。特發(fā)性POF的體征不多。第二性征發(fā)育不全在原發(fā)閉經(jīng)者多見(88.9%),在繼發(fā)閉經(jīng)者少見(8.2%)。盆腔檢查可發(fā)現(xiàn)外陰萎縮、陰道萎縮、粘膜蒼白、變薄、點狀充血出血等萎縮性性陰道炎和偏小的子宮,但多數(shù)POF患者能間斷地產(chǎn)生足夠的雌激素來維持正常的陰道粘膜。

      陰道B超檢查

      可見偏小的子宮和雙側(cè)明顯萎縮的卵巢。有報道通過陰道B超可發(fā)現(xiàn)41%-60%的患者的卵巢中有卵泡樣結(jié)構(gòu),通過活檢證實這些是過早黃素化的卵泡,沒有正常的功能,是卵巢功能減退卵泡衰竭的結(jié)果。另外,由于始基卵泡太小B超檢測不到,所以B超也不能幫助診斷卵泡型POF(卵巢抵抗綜合征)或非卵泡型 POF。

      血激素水平

      血FSH持續(xù)在40IU/L以上,E2常低于100pmol/L,P低于2nmol/L。Elias等測定首次就診的卵巢早衰患者的血雄激素水平后發(fā)現(xiàn),POF患者的血睪丸酮和硫酸脫氫表雄酮水平與同年齡婦女近似,雄烯二酮水平低于正常同齡婦女。

      若伴有甲狀腺或腎上腺的自身免疫性疾病并引起其功能低下,則皮質(zhì)醇、T3、FT3、T4、FT4水平低下,ACTH及TSH水平升高。

      腹腔鏡檢查

      卵巢體積縮小,很難看見發(fā)育中卵泡和排卵孔,無黃體形成,子宮體積縮小。卵巢活檢對診斷卵巢炎或確定卵泡型或無卵泡型POF并沒有太大意義,因為有報道卵巢活檢顯示無卵泡時仍有妊娠發(fā)生的可能,可見卵巢活檢的片面性。因此,多數(shù)學(xué)者不主張應(yīng)用卵巢活檢來進行卵巢早衰的病因診斷及病情評估。

      7卵巢早衰診斷及鑒別診斷編輯本段

      卵巢早衰診斷及鑒別診斷

      1967年,Moraes-Reuhsen 提出凡40歲前出現(xiàn)閉經(jīng)、圍絕經(jīng)期癥候群或絕經(jīng)期癥狀,低雌激素血癥和高促性腺激素血癥,可診斷為卵巢早衰。1973年Goldenberg提出血 FSH340IU/L即為高促性腺激素血癥。但此后多個研究證實以單次FSH>40IU/L作為卵泡衰竭的證據(jù)是錯誤的。所以目前全世界公認的卵巢早衰的診斷標準為:⑴ 年齡<40歲。⑵閉經(jīng)時間≥6個月。⑶ fsh="">40mIU/ml。因此,卵巢早衰的診斷不難,更主要的是盡可能的明確引起卵巢早衰的病因,以指導(dǎo)臨床治療。

      除以上臨床表現(xiàn)所述病史、體檢、輔助檢查能提示可能的病因外,所有的患者都應(yīng)進行以下檢查:

      1.染色體檢查以除外染色體異常引起的卵巢功能衰竭。

      2.自身免疫性疾病及相關(guān)疾病的篩查:甲狀腺功能:T3、T4、TSH;腎上腺功能:皮質(zhì)醇、ACTH;糖尿?。嚎崭寡?自身抗體:抗核抗體、抗甲狀腺微粒體抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕因子等。還應(yīng)進行血常規(guī)、血沉、尿常規(guī)的篩查。

      3.POF合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時應(yīng)進行垂體的核磁共振檢查以除外垂體腫瘤。

      4.骨密度測定:常用方法有單光子吸收法、雙能X線吸收法、定量CT和超聲檢查等,參照正常骨密度值可對骨質(zhì)疏松癥作出診斷。

      8卵巢早衰疾病治療編輯本段

      卵巢早衰疾病治療

      對于一個年輕的POF患者來說,POF給她們帶來的不僅是生理的影響,還有更嚴重的心理的影響,特別是當(dāng)聽說卵巢早衰無藥可治且不能逆轉(zhuǎn)后,對于還未生育的患者更猶如晴空霹靂,這就意味著她們今后再也不可能有自己的后代,這種痛苦是可想而知的。隨即而來的就是對自己和家人的埋怨,如不該這么晚看病、不該避孕、不該做人流、父母的基因不好等。的確,到目前為止,除了有明確自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗綜合征可以通過免疫抑制治療獲得肯定效果外,對大部分不明原因的特發(fā)性POF來說,尚沒有被證明確實有效的治療措施來恢復(fù)或保護卵巢功能。國內(nèi)外有很多關(guān)于POF患者發(fā)生妊娠的報道,但在這些報道中缺乏大樣本的病例對照研究,van Kasteren對這些文獻(52個病例報道、8個觀察研究、9個非對照研究、7個對照研究)進行總結(jié)后得出結(jié)論:POF患者在確診后仍有5%-10%的機會懷孕,但任何治療措施都不能使這個妊娠率增加,即治療或不治療懷孕的可能性都是5%-10%,而且這種可能是不可預(yù)測的。這似乎打消了臨床大夫?qū)β殉苍缢ブ委煹姆e極性。事實上,把大量的時間和金錢花在不見效果的促排卵上的確是一種浪費。所以,對于卵巢早衰的患者來說,最重要的治療就是雌孕激素替代治療緩解癥狀、預(yù)防遠期并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松、心血管疾病,早老性癡呆等)、防止子宮萎縮(為贈卵胚胎移植作準備),同時進行心理治療,改變觀念,對于未生育的婦女,不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢復(fù)甚至妊娠,應(yīng)在觀念和經(jīng)濟都接受的合適的時機接受贈卵胚胎移植助孕。

      雌孕激素替代治療(HRT)

      雌孕激素替代治療對于年輕的POF患者來說是非常重要的,即可以緩解低雌激素癥狀及泌尿生殖道萎縮(為贈卵胚胎移植作準備),又可以預(yù)防遠期并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松、老年性癡呆癥等)、結(jié)腸癌的風(fēng)險降低37%。但長期HRT也有一定的風(fēng)險,如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生,但研究表明孕激素每月應(yīng)用時間大于10d時的雌孕激素替代治療可使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險幾乎降至零,而乳腺癌的風(fēng)險略有增加,但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序貫聯(lián)合方案。在應(yīng)用HRT之前,應(yīng)進行個體化的利弊權(quán)衡,并進行必要的監(jiān)測和隨訪。HRT的最新觀點認為孕激素的應(yīng)用會增加乳腺癌的風(fēng)險,但不用孕激素又會增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險,所以對于沒有生育要求的POF患者,可以應(yīng)用經(jīng)皮吸收的雌激素貼片,沒有肝臟的首過效應(yīng)從而減少對肝功能的損害,同時帶孕激素的宮內(nèi)環(huán)減少內(nèi)膜癌的風(fēng)險又不增加乳腺癌的風(fēng)險,兩全其美。對于已經(jīng)切除子宮的POF患者,則可僅應(yīng)用雌激素的皮膚貼片,不必用孕激素。

      預(yù)防骨質(zhì)疏松:除HRT外,每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD 400-800IU/天,進行必要的體育鍛煉,如走路、瑜珈或太極等。

      對于POF患者,HRT雌激素用量應(yīng)比絕經(jīng)婦女多,因為年輕的POF患者需要更多的雌激素來緩解血管舒張癥狀和維持正常的陰道粘膜。所以一般用雌激素制劑共21d/月,后10d加孕激素。戊酸雌二醇屬天然雌激素,其藥效和藥代動力學(xué)和E2相同,更符合生理,所以對于計劃懷孕的婦女可推薦使用。

      很多文獻報道在HRT治療期間或停藥后的短期內(nèi)POF患者發(fā)生排卵或妊娠。并解釋可能的機理是雌激素通過負反饋減少循環(huán)中高濃度的FSH,從而解除了高促性腺激素對顆粒細胞的促性腺激素受體的降調(diào)節(jié),隨著受體的增加,卵泡內(nèi)殘留的卵泡恢復(fù)對促性腺激素的敏感性,從而增加排卵和妊娠的可能。

      促排卵治療

      文獻有很多關(guān)于對POF患者促排卵的成功經(jīng)驗的報道,治療前篩選病人的條件大多是閉經(jīng)時間短、血FSH水平不太高、臨床判斷為卵泡型POF等。一般用HRT 或GnRHa抑制內(nèi)源性促性腺激素(主要是FSH)至較低水平(<20iu kasteren="">

      免疫治療

      因免疫因素是卵巢早衰的一個肯定病因,所以對有免疫因素證據(jù)的這部分卵巢早衰患者進行免疫抑制治療是有效的。有多個免疫抑制治療發(fā)生妊娠的報道。但van Kasteren的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素并沒有影響卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性,所以他認為以前免疫抑制治療成功的個例報道可能只是與卵巢的自然恢復(fù)巧合而已。到目前為止,還沒有明確的方法鑒定免疫因素在POF中的作用,也沒有明確的免疫治療的指征和規(guī)范的用藥方案,而免疫抑制治療可引起嚴重副作用,所以臨床上并不推薦盲目應(yīng)用免疫抑制劑治療POF。2007年的一項隨機雙盲對照研究,58例特發(fā)性卵巢早衰患者隨機分組:研究組GnRHa +Gn+地塞米松(29例),對照組 GnRHa +Gn+安慰劑(29例)。地塞米松組6例排卵 (20.7%) ,安慰劑組3例排卵 (10.3%) 。地塞米松組有2例單胎妊娠。用地塞米松除有點嗜睡和疲勞癥狀 無其他不適。結(jié)論:對于染色體核型正常的卵巢早衰患者,應(yīng)用地塞米松和垂體降調(diào)節(jié)后促排卵治療對卵巢功能的恢復(fù)可能有益。

      DHEA治療

      DHEA50%由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌,20%由卵巢分泌,30%由外周DHEAS轉(zhuǎn)化而來,體內(nèi)每天產(chǎn)生6-8mg,血濃度為3-35nmol/L,其水平隨年齡增長而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質(zhì),DHEA的含量高低影響這些激素的水平 。

      2009年,Mamas and Mamas 發(fā)表了5例卵巢早衰婦女應(yīng)用DHEA治療的研究的初步結(jié)果。第1例婦女因卵巢早衰計劃贈卵。給她用DHEA是為了增加內(nèi)源性雌激素水平,因為她對戊酸雌二醇(為接受贈卵準備子宮內(nèi)膜)沒有反應(yīng)。令人驚訝的是經(jīng)過2個月的治療,她的月經(jīng)恢復(fù),用DHEA的第3個月她自然受孕并最終分娩了一個健康的男孩。另4 個婦女用DHEA治療 3–6 月,顯示FSH水平下降(<20miu 36-40="">40mIU/ml), 可能是因為雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的手術(shù),1例特發(fā)性卵巢早衰,根本就沒有反應(yīng)。

      DHEA副作用很小,若用大劑量,則有痤瘡,面部毛發(fā)生長和偶爾的聲音變粗。關(guān)于它的安全性,一篇DHEA應(yīng)用50mg/d共52周的隨機雙盲研究未發(fā)現(xiàn)對脂代謝和胰島素抵抗有任何影響,而且未發(fā)現(xiàn)對子宮內(nèi)膜有負面影響。

      DHEA應(yīng)在生殖專家的指導(dǎo)下應(yīng)用,應(yīng)掌握應(yīng)用的劑量和期限。一般50-75mg/d,應(yīng)用2-4個月,一旦妊娠應(yīng)停藥。將來需進行更大樣本的隨機對照研究來證實這些結(jié)果。

      贈卵胚胎移植術(shù)

      1984 年Lutjen等報道了世界第一例卵巢早衰卵母細胞贈送獲得成活新生兒,為POF患者提供了獲得生育的途徑。到目前為止,贈卵胚胎移植對POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效的治療。醫(yī)院生殖中心報道POF患者贈卵IVF的妊娠率在新鮮胚胎移植周期可達50%,且與受卵的POF患者的年齡相關(guān)性小[9]。所以POF患者確診后不必盡快行贈卵IVF,因為很多患者思想上不能接受這種助孕方式、找不到合適的贈卵者或卵源、經(jīng)濟困難等,可以等待一段時間,在思想和經(jīng)濟等各方面都準備充分時再行贈卵IVF也不遲。準備行贈卵IVF前,POF患者應(yīng)用雌孕激素進行人工周期治療5~6個周期,有撤退性出血;了解供卵者的月經(jīng)周期,估計月經(jīng)來潮日,并于供卵者的估計來潮日前3~5天受卵者開始每日口服1~4mg戊酸雌二醇(E2V),根據(jù)陰道B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜的厚度及形態(tài)調(diào)整劑量,于供卵者注射hCG日開始每日肌注黃體酮(P)40mg兩天,60mg三天,自移植日(取卵后第三天移植)開始每日100mg,模擬自然周期和妊娠早期,E2V和P一直維持至妊娠90天左右。但目前世界上各個治療中心普遍存在卵母細胞來源困難的問題,我國衛(wèi)生部規(guī)定今后贈卵的來源僅限于輔助生育技術(shù)獲得的剩余卵母細胞,所以贈卵來源就更為局限了。Remohi等的研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)延長雌激素替代的時間等待IVF的剩余贈卵并不影響成功率。這也明顯減少受卵者的周期取消率(改為凍存胚胎),增加新鮮胚胎移植的幾率。但作者指出雌激素替代的時間不宜超過9周,否則易出現(xiàn)突破性出血。

      卵巢移植

      2004 年10月Donnez J等首次報道一例人卵巢組織凍存后自體移植使卵巢功能恢復(fù)并分娩活胎。隨后幾年有多個卵巢凍存和移植成功并妊娠分娩的報道。2008年一篇文獻報道單卵雙胎間卵巢移植:8例接受凍存組織的移植,7例新鮮皮質(zhì)移植(1例3年后接受凍存組織移植,因初次移植已無功能)。所有接受移植者77-142天后出現(xiàn)有排卵的月經(jīng)周期和正常的月經(jīng)第3天血FSH水平。6例自然懷孕(1例懷孕2次),2例已分娩健康嬰兒,3例妊娠中。移植物功能最長持續(xù)36個月(有一次分娩和一次流產(chǎn))。卵巢功能的恢復(fù)新鮮移植與解凍移植無明顯差別。

      9卵巢早衰疾病預(yù)后編輯本段

      卵巢早衰疾病預(yù)后

      卵巢早衰如果不及時診斷,及早用雌孕激素替代治療,會有以下明顯的遠期影響:

      (一)骨質(zhì)疏松:雌激素和孕激素均可抑制骨吸收,防止骨丟失,預(yù)防骨質(zhì)疏松。卵巢功能衰退后,血雌、孕激素水平降低,骨丟失加快,患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松甚至骨折。臨床上出現(xiàn)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)與骨峰值密切相關(guān),過去的橫斷面研究顯示,婦女的骨峰值年齡在30歲左右,近年來的縱向研究發(fā)現(xiàn),婦女骨峰值年齡約20歲左右,通過軀體大小的校正后,骨峰值無性別差異,20歲以后,兩性大多數(shù)部位骨的年丟失率為0.5%~1%,絕經(jīng)前后的5~10年,骨丟失加快,每年約1.8%~3.5%,絕經(jīng)10年后骨丟失速度有所下降。無論任何年齡,絕經(jīng)后的骨丟失率都基本相似,卵巢早衰患者由于絕經(jīng)年齡早,絕經(jīng)時的骨峰值較高,出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥狀與絕經(jīng)年齡的間隔時間相對較長,但過早絕經(jīng),骨丟失的提前加速,使卵巢早衰婦女的各部位骨密度較同齡婦女低,各年齡段的骨質(zhì)疏松癥和骨折發(fā)生率較同齡婦女高。卵巢早衰患者的空腹尿鈣與肌酐比值、尿羥脯氨酸與肌酐比值和血清堿性磷酸酶的水平均高于正常對照的同齡婦女,說明卵巢早衰患者的骨吸收增強;Anasti等通過測定卵巢早衰婦女股骨頸的骨密度后發(fā)現(xiàn),2/3的患者股骨頸的骨密度較同齡婦女低于1個標準差,病程超過半年的患者,近半數(shù)股骨頸骨密度低于同齡婦女1個標準差。絕經(jīng)后婦女由于骨質(zhì)疏松所致的骨折增加20%,其中骨盆骨折的并發(fā)癥致死率為 30%。

      (二)心血管疾病的發(fā)生率較同齡婦女增高。心血管疾病研究表明,自血管形成之日起,血管的粥樣硬化性變化就已經(jīng)開始,不良的生活習(xí)慣、不良的遺傳背景、不良的生活經(jīng)歷等均影響著心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。近60年的研究表明,血清雌激素水平的差異是引起絕經(jīng)前婦女的心血管疾病發(fā)生率低于同齡男性的主要因素,補充雌激素可降低絕經(jīng)后婦女各年齡段的心血管疾病發(fā)生率。進一步的研究發(fā)現(xiàn),雌激素可改善血脂、血脂蛋白和載脂蛋白組成,抗氧化作用以保護血管內(nèi)皮細胞,促進NO和PGl的生成,抑制內(nèi)皮素、血管內(nèi)皮細胞生長因子及血栓素等的產(chǎn)生,改善胰島素抵抗?fàn)顩r等,其綜合效應(yīng)是對心血管系統(tǒng)起保護作用。有作者發(fā)現(xiàn)卵巢早衰患者血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和載脂蛋白B100等高于同齡婦女,高密度脂蛋白和載脂蛋白AI水平低于同齡婦女,補充雌、孕激素后,除甘油三酯繼續(xù)升高外,前述變化均發(fā)生逆向改變。因此,卵巢早衰患者的早期診斷對于降低其心血管疾病的發(fā)生率具有重要的臨床價值。

      (三)Alzheimer’s 病(老年性癡呆)的發(fā)生時間提前。早老性癡呆的臨床表現(xiàn)主要是進行性記憶喪失,定向、理解和判斷能力障礙,智力下降以及性格和行為情緒改變等。 近年來的研究提示雌激素可能具有延緩Alzheimer’s病發(fā)生,改善皮膚彈性及關(guān)節(jié)功能等作用,由于卵巢早衰患者雌激素水平的下降可能會使其更早出現(xiàn) Alzheimer’s病。因此,卵巢早衰患者的早期診斷和治療對于降低和延緩Alzheimer’s病的發(fā)生具有重要的意義。

      10卵巢早衰飲食問題編輯本段

      卵巢早衰飲食問題

      1、葉酸

      增加富含葉酸的食物,可降低女性卵巢癌的發(fā)生率。瑞士的研究人員發(fā)現(xiàn),常吃富含葉酸的食物的女性,其發(fā)生卵巢癌的機率比很少吃葉酸食物的女性將減少74%。至于葉酸,它是一種水溶性的維生素b,富含于綠色蔬菜、柑橘類水果及全谷類食物中。

      2、多吃胡蘿卜

      營養(yǎng)學(xué)家發(fā)現(xiàn):每周平均吃5次胡蘿卜的女性,其患卵巢癌的可能性比普通女性降低50%,而美國的專家也得出了類似的結(jié)論

      3、用維生素c和維生素

      研究表明,若每天服用90毫克的維生素c和30毫克的維生素e,患卵巢癌的機率就會減少50%。然而,單純地依靠從食物中獲取是不夠的,所以最好咨詢醫(yī)生適量服用藥片或制劑來補充。

      4、高鈣飲食

      研究顯示,每天攝取高鈣食物可降低卵巢癌的發(fā)生率。據(jù)數(shù)據(jù)顯示,每日攝取高鈣食物的人會比攝取鈣質(zhì)不足的人降低46%的卵巢癌的發(fā)生率。

      5、少吃煎蛋

      女性經(jīng)常吃油煎雞蛋會增加患卵巢癌的危險。尤其會對女性卵巢組織的親和性造成影響,進而會成為癌、瘤的誘發(fā)劑,增加患卵巢癌的可能。此外,油煎、油炸的馬鈴薯和熏豬肉也是卵巢癌的誘因。

      11卵巢早衰危害編輯本段

      卵巢早衰危害

      1、血管功能失調(diào)

      女性會突然感到胸部、頸部及面部發(fā)熱,畏寒、出汗,有時伴有心悸、氣短、胸悶、眩暈等癥狀。

      2、性欲減退

      卵巢早衰患者會出現(xiàn)性欲減退現(xiàn)象。陰毛、及腋毛脫落,陰道分泌物減少,性生活時有疼痛感,繼而導(dǎo)致了性生活次數(shù)的減少,或是厭惡性生活的情緒發(fā)生。

      3、神經(jīng)癥狀

      更年期婦女,通常會有憂慮、易激動、抑郁、記憶力減退、失眠、思想不集中等,有時喜怒無常,類似精神病發(fā)作。

      4、月經(jīng)失調(diào)

      卵巢早衰會導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)。絕經(jīng)前,月經(jīng)周期紊亂,經(jīng)期延長、經(jīng)血量增多,甚至出現(xiàn)血崩,有些女性周期延長、經(jīng)血量漸減少,最終導(dǎo)致閉經(jīng);也有少數(shù)的女性驟然閉經(jīng),性器官和第二性征,因為雌激素的減少而逐漸萎縮。

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