WHO1997年報(bào)告1995年全世界有糖尿病患者1.25億，并預(yù)計(jì)2025年將達(dá)2.99億，而新增加的患者主要集中在中國等發(fā)展中國家。糖尿病已成為世界第5位死亡主因，并且還可能引發(fā)多種并發(fā)癥，因此吸引了眾多的中外學(xué)者對其發(fā)病機(jī)理和治療方法的研究。
糖尿病檢查
糖尿病有明顯的遺傳傾向并存在顯著遺傳異質(zhì)性。除少數(shù)患者是由于單基因突變所致外，大部分1型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)及2型糖尿病(非胰島素依賴性，non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)患者是多基因及環(huán)境因子共同參與及相互作用引起的多因子病(也稱為復(fù)雜病)。
一、1型糖尿病其發(fā)病機(jī)制主要是由于遺傳以及環(huán)境因素中病毒、化學(xué)物質(zhì)所致的胰島β細(xì)胞自身免疫性疾病(Ⅳ型超敏反應(yīng)引起)，t輔助細(xì)胞(Th)分為Th1和Th2兩個亞型，分別促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞因子(cytokine，CK)對Th1/Th2比例的調(diào)節(jié)作用與IDDM有關(guān)。病毒、化學(xué)物質(zhì)及死亡的β細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，產(chǎn)生Th1刺激因子(IL-12)，使Th1占優(yōu)勢，繼而IL-2和IFN-γ，在胰島局部促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤并釋放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基NO、H2O2-、O2-，殺傷少量β細(xì)胞。這些β細(xì)胞以自身抗原被提呈給Th，產(chǎn)生針對胰島β細(xì)胞的抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體、INS自身抗體及酪氨酸磷酸酶抗體等，釋放CK，募集更多的炎性細(xì)胞，放大β細(xì)胞損傷效應(yīng)，使血漿中的胰島素(insulin，INS)水平下降，最終導(dǎo)致IDDM。Th的激活受MHC-Ⅱ類分子(major histocompatility complex，MHC)的限制。β細(xì)胞表面已發(fā)現(xiàn)有HLA-Ⅱ類(Human leukocyte antigen，HLA)抗原的超表達(dá)和單核細(xì)胞的浸潤，這些都是細(xì)胞免疫的表現(xiàn)。
1型糖尿病是多基因遺傳病，其遺傳易感基因十分復(fù)雜。HLA基因位于人類第6號染色體短臂上，其上有與免疫反應(yīng)及其調(diào)節(jié)有關(guān)的基因。其中單倍體型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的絕對危險性。而近50%的遺傳危險性可歸于HLA基因的近D區(qū)Ⅱ類基因(DR、DQ、DP)。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的易感基因有HLA-DQ b1鏈57位非天門冬氨酸(為天門冬氨酸時是保護(hù)基因)和HLA-DQ A1鏈52位精氨酸。
近年來利用PCR(聚合酶鏈反應(yīng))從人類基因組中篩選出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2(11p15)，IDDM3(15q26)，IDDM4(11q13)IDDM5(6q25)，IDDM8(6q27)，IDDM7(2q31)，IDDM11(14q24.3-q31) iDDM13(2q34)，IDDM12(2q33上的CTLA4)，GCK3(葡萄糖激酶3)位于染色體7p。
另外，胰島素基因轉(zhuǎn)錄起始部位的旁側(cè)區(qū)一可變數(shù)量串聯(lián)重復(fù)(Variable number of tandem repeats，VNTR)與IDDM易感性相關(guān)，VNTR的Ⅰ類基因含兩個與糖尿病相關(guān)的等位基因，類為保護(hù)基因，Ⅱ類功能不確定。
糖尿病的預(yù)防與治療糖尿病的概念糖尿病的并發(fā)癥
對IDDM病例研究發(fā)現(xiàn)，其T、B淋巴細(xì)胞CD95表達(dá)減少，認(rèn)為這種缺陷性表達(dá)導(dǎo)致針對胰島β細(xì)胞的反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞凋亡受阻，而致IDDM。NO是介導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡的主要途徑，它的損傷效應(yīng)包括：合成N-亞硝酸鹽和過氧化亞硝酸鹽、嘌呤和嘧啶的脫氨基以及滅活DNA修復(fù)酶和復(fù)制酶。也有學(xué)者認(rèn)為NO是激活了鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP水平升高。IL-1β和TNF-α等CK以NO途徑介導(dǎo)β細(xì)胞凋亡， iL-1α、IL-1β和TNF-γ等則通過Fas-Fas1途徑，并有協(xié)同作用;且有人認(rèn)為CK對β細(xì)胞凋亡與PLA2激活有關(guān)。
二、2型糖尿病過去研究，主要與INS分泌缺陷、肝糖(HGO)輸出增多和周圍胰島素抵抗(IR)等因素有關(guān)，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)它還與多種基因突變有關(guān)。
1. 胰島β細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Glucose Transporter2，GluT2)在使細(xì)胞內(nèi)外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保證了胰島β細(xì)胞感受葡萄糖刺激、應(yīng)答分泌INS。β細(xì)胞的葡萄糖敏感性異常與GluT2缺失程度相關(guān)聯(lián)，這種缺失包括GluT2基因突變和翻譯錯誤等。
2. hGO輸出提高可能與以下有關(guān)：底物利用度降低，肝糖異生關(guān)鍵酶棗丙酮酸羧化酶活性升高(被乙酰CoA激活)，而丙酮酸脫氫酶(被乙酰CoA抑制)等活性降低、促進(jìn)糖異生的激素環(huán)境改變。但與GluT2含量無關(guān)。
3. IR的機(jī)理十分復(fù)雜，大致分為三類：
?、攀荏w前因素：INS基因突變，合成減少或產(chǎn)生異常的INS;INS降解加速;存在外源性或內(nèi)源性的INS抗體;胰島素受體(INSR)抗體形成;藥物INS拮抗激素過多。
?、剖荏w水平：INSR合成障礙;細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位障礙，使膜受體減少;親和力下降;酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性降低，使β亞單位自身磷酸化障礙，而使信號傳導(dǎo)受阻;降解加速。