腎結(jié)核繼發(fā)于全身性結(jié)核病,因此在治療上必須重視全身治療并結(jié)合局部病變情況全面考慮,才能收到比較滿意的效果。
(一)全身治療
全身治療包括適當(dāng)?shù)男菹⒑歪t(yī)療體育活動以及充分的營養(yǎng)和必要的藥物治療(包括腎結(jié)核以外的全身其他結(jié)核病灶的治療措施)。
(二)藥物治療
由于腎結(jié)核局部病變的范圍和破壞的程度有很大差別,因此針對局部病變的治療在各個病例亦有所不同。在鏈霉素等抗結(jié)核藥發(fā)現(xiàn)之前,臨床上一旦腎結(jié)核之診斷確立,其唯一的治療方法就是腎切除。在40年代以后,鏈霉素、對氨柳酸相繼問世,很多臨床腎結(jié)核病例單用藥物治療可以得到痊愈。50年代以后,高效、低毒而價廉的異菸肼出現(xiàn),采取了聯(lián)合用藥,使腎結(jié)核的療效又有很大提高,幾乎可以治愈全部早期結(jié)核病變。
至1966年利福平臨床應(yīng)用,因其效果顯著,副作用又少,與其他藥物共同使用,腎結(jié)核的療效更加提高。目前因腎結(jié)核而需行腎切除術(shù)的病例已大為減少。但在某些衛(wèi)生環(huán)境較差、醫(yī)療條件不足的地區(qū),仍然有腎結(jié)核的發(fā)生,甚至有一些晚期病人發(fā)現(xiàn)。對于確診為腎結(jié)核的病人,無論其病變程度如何,無論是否需行外科手術(shù),抗結(jié)核藥必須按一定方案進行服用。
1.應(yīng)用抗結(jié)核藥的適應(yīng)證
(1)臨床前期腎結(jié)核。
(2)局限在一組大腎盞以內(nèi)的單側(cè)或雙側(cè)腎結(jié)核。
(3)孤立腎腎結(jié)核。
(4)伴有身體其他部位的活動性結(jié)核暫時不宜腎結(jié)核手術(shù)者。
(5)雙側(cè)重度腎結(jié)核而不宜手術(shù)者。
(6)腎結(jié)核兼有其他部位的嚴重疾病暫時不宜手術(shù)者。
(7)配合手術(shù)治療,作為手術(shù)前用藥。
(8)腎結(jié)核手術(shù)后的常規(guī)用藥。
2.常用的抗結(jié)核藥物種類 由于各種抗結(jié)核藥物有其藥理特點,藥物應(yīng)用的要求和注意點也各有不同?,F(xiàn)簡要介紹常用的抗結(jié)核藥物如下:
(1)鏈霉素
對結(jié)核桿菌有殺菌作用,濃度在1.0μg/ml時有效。肌肉注射后1小時血清濃度最大,3小時后下降50%,約60~90%經(jīng)腎臟自尿內(nèi)排出。制菌作用在pH7.7~7.8時最強,低于5.5~6.0時作用明顯減弱。如同時服用碳酸氫鈉堿化尿液可增強其療效。成人普通劑量每日1.0g,分2次肌肉注射;與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用時,每周注射2g,或每3日注射1g。經(jīng)鏈霉素治療可使結(jié)核病灶纖維化。若病變位于泌尿系排泄系統(tǒng),如輸尿管等處,則易造成局部纖維化收縮,形成梗阻,應(yīng)予注意。注射鏈霉素后可出現(xiàn)口周麻木,如不嚴重可繼續(xù)應(yīng)用,常在使用中逐漸消失。主要的副作用是對第八對腦神經(jīng)前庭支的影響。少數(shù)病例可出現(xiàn)過敏性休克。
(2)異菸肼(1NH,雷米封)
對結(jié)核桿菌有抑制和殺滅作用。每日服200~300mg即可達到滿意的殺菌濃度。口服后1~2小時血清濃度達最高峰。半衰期為6小時,24小時血中仍可測到有效抑菌濃度。一般用藥劑量以每日300mg,一次服用為宜。此劑量很少引起不良反應(yīng),故可長期服用,甚至數(shù)年。服用異煙肼后迅速吸收滲入組織,對纖維化及干酪化病變亦易滲入透過,對結(jié)核病灶有促進血管再生,能促使抗結(jié)核藥物更易進入病灶。其主要副作用為精神興奮和多發(fā)性末梢神經(jīng)炎,據(jù)認為與維生素B6排出增加或干擾吡哆醇代謝有關(guān),因此服異煙肼時應(yīng)加服維生素B65~10mg, 可防止副作用的發(fā)生。服藥時血清轉(zhuǎn)氨酶可升高,但不造成肝臟損害。
(3)對氨柳酸(PAS,對氨水楊酸)
對結(jié)核桿菌有抑菌作用。服藥后1~2小時血漿濃度可達高峰,4~6小時后血中僅存微量。每日劑量為8~12g,分3~4次服用。此藥單獨應(yīng)用效果較差,但能加強鏈霉素及異煙肼的抗結(jié)核桿菌作用,并能使抗藥性延遲發(fā)生。因此在臨床上采用兩種或三種抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用有利于發(fā)揮其治療作用。主要副作用有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng),故目前有被利福平、乙胺丁醇取代的趨勢。本品不宜與利福平合用。
(4)利福平(RifamPin,RFP)
為半合成的口服廣譜抗生素,對細胞內(nèi)外旺盛生長的結(jié)核桿菌有強力殺滅作用,比鏈霉素,對氨柳酸,乙胺丁醇的作用更強,對耐藥的結(jié)核桿菌亦有效。服藥后2~4小時藥濃度出現(xiàn)高峰,12小時后血清濃度仍較高。每日用量600~900mg,分1~2次空腹服用。與其他抗結(jié)核藥物無交叉抗藥性,同異煙肼或乙胺丁醇合用可相互增強作用。副作用很少,偶有消化道反應(yīng)及皮疹。近年來發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例有肝功能損害,血清轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等。
(5)乙胺丁醇(Ethambutol,EMB)
對各型結(jié)核桿菌均有抑菌作用??诜?~4小時后血漿濃度出現(xiàn)高峰,24小時后由腎臟排出50%,少部分由糞便排出。腎功能正常者無蓄積作用。該藥吸收及組織滲透性較好,對干酪纖維病灶也能透入。其毒性作用主要是球后視神經(jīng)炎,出現(xiàn)視力模糊,不能辨別顏色(尤其對綠色)或有視野縮小等,嚴重者可致失明。視神經(jīng)炎是可逆性的,停藥后多能恢復(fù)。毒性反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有關(guān)。一般用量為每日600mg,分3次或1次口服,在此范圍內(nèi)產(chǎn)生毒性反應(yīng)者較少。在治療過程中應(yīng)定期檢查視力與辨色力。
(6)卡那霉素
系廣譜抗生素,對結(jié)核桿菌主要是抑菌作用??诜粸槲改c道所吸收,一般用量為每天0.75~1.0g肌肉注射。注射后30~60分鐘血內(nèi)濃度達最高峰,能維持6小時左右,24小時內(nèi)從尿液排出約90%。對鏈霉素、異煙肼和對氨柳酸耐藥的結(jié)核桿菌應(yīng)用卡那霉素仍有抑制作用。單獨使用易產(chǎn)生耐藥性。與鏈霉素之間有單向交叉耐藥性,即耐鏈霉素的菌株可以對卡那霉素敏感,而耐卡那霉素的菌株對鏈霉素卻不敏感。因此,只能在不可用鏈霉素或結(jié)核桿菌已耐藥時方可考慮應(yīng)用。其毒性反應(yīng)主要是對第八對腦神經(jīng)的損害,可致永久性耳聾,也可使細胞神經(jīng)纖維退行性變。對腎臟有輕度損害,尿中可出現(xiàn)管型蛋白等。
(7)環(huán)絲氨酸(Cycloserine,Seromycim)
抗菌譜較廣,對結(jié)核桿菌有制菌作用。但只對人類結(jié)核病有效,對動物結(jié)核病和試管中的結(jié)核菌作用不大。對異煙肼、鏈霉素、對氨柳酸耐藥的結(jié)核桿菌用環(huán)絲氨酸有效。其作用相當(dāng)于對氨柳酸,較鏈霉素為差??诜┝棵咳詹怀^500mg,一般與異煙肼、鏈霉素合用。副作用較嚴重,主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),如頭暈、抑郁、驚厥、癲癇樣發(fā)作等。
(8)吡嗪酰胺(Pyrazinamide,PZA)
是一種新用的老藥。70年代后發(fā)現(xiàn)口服吸收后產(chǎn)生吡嗪酸,對人型結(jié)核菌有效,可殺死深藏在細胞內(nèi)的頑固細菌。耐藥性表現(xiàn)很快,一般在用藥后1~3個月即可發(fā)生。與利福平、異煙肼合用可縮短療程。副作用為對肝臟有毒性,嚴重時可引起急性黃色肝萎縮。常用劑量每天1.5~2.0g。
除上述藥物外,還有紫霉素(viomycin),乙硫異煙胺(ethionamide,1314)的用量為每日0.5~0.8g,分2~3次服用。氨硫脲(P-acetyl aminobenzaldebyde,thiosemica-rbazone,TB1)的每日用量為500mg,分2次口服。卷須霉素(capromycin)。結(jié)核菌放線菌素等抗結(jié)核藥物,在必要時可考慮選用。
3.抗結(jié)核藥的使用方法
在臨床應(yīng)用抗結(jié)核藥的早期,一般都采用單藥治療,現(xiàn)在則主張兩種或兩種以上抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用。單藥治療的最大缺點是容易產(chǎn)生耐藥,也容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。若聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物,耐藥的出現(xiàn)時間可延長1倍,并用三種藥物可延長3~4倍。
(1)抗結(jié)核藥的選擇與聯(lián)合應(yīng)用
抗結(jié)核藥種類繁多,最理想的應(yīng)該是對結(jié)核桿菌敏感,在血液中達到足以制菌或殺菌的濃度,并能為機體所忍受。以往將鏈霉素、異煙肼作為第一線藥物,對氨柳酸作為第二線藥物,其他則作為第三線藥物。用藥時首選的是第一、第二線藥物,而三線藥物只有在一線、二線藥物無效或?qū)ζ渲心撤N藥產(chǎn)生耐藥性時,才考慮使用。
但是現(xiàn)在對各種抗結(jié)核藥的深入研究療效觀察,認為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及鏈霉素是抗結(jié)核的第一線藥物。異煙肼殺結(jié)核桿菌力強,對細胞內(nèi)外繁殖的結(jié)核桿菌均有殺滅作用,并能透進干酸性病灶及巨噬細胞內(nèi)。利福平能在短期內(nèi)殺滅分裂中的結(jié)核桿菌,并能進入腎空洞及巨噬細胞內(nèi)。吡嗪酰胺在酸性環(huán)境中有更強的殺菌作用,能透入巨噬細胞內(nèi)。巨噬細胞內(nèi)的pH低,這正是吡嗪酸胺發(fā)揮殺滅細菌作用的場所。鏈霉素對分裂旺盛的結(jié)核菌有很好的殺滅作用,它能透進結(jié)核膿腔。
關(guān)于抗結(jié)核藥的具體應(yīng)用,現(xiàn)在均采用兩種或三種抗結(jié)核藥物的聯(lián)合應(yīng)用。在國外應(yīng)用鏈霉素、異煙肼、對氨柳酸這三種重要的抗結(jié)核藥的時代已逐步過去,代之以新的藥物、新的聯(lián)合。在國內(nèi)這三種藥物仍常被采用,但亦有被利福平取代之趨勢,然而異煙肼在抗結(jié)核藥中的地位并未變動?,F(xiàn)在一般采用異煙肼和利福平兩者聯(lián)合,或利福平與乙胺丁醇聯(lián)用。而鏈霉素、利福平、吡嗪酰胺或異煙肼、鏈霉素、利福平,或異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇或異煙肼、利福平、乙胺丁醇等三者聯(lián)合應(yīng)用亦常為臨床所選用。
(2)抗結(jié)核藥應(yīng)用的療程
隨著新的有效抗結(jié)核藥的不斷出現(xiàn),臨床上抗結(jié)核藥的治療方法也有了明顯改變。在治療時必須堅持早期、聯(lián)合、足量、足期和規(guī)律用藥五項原則,才能取得最好的治療效果?,F(xiàn)在采用的治療方案有以下幾種:
長程療法
關(guān)于抗結(jié)核藥應(yīng)用的時間,國內(nèi)外大都采用長程療法,持續(xù)服用18~24個月。最少要在1年以上。公認此法的療效可靠,復(fù)發(fā)機會少。按照Lattimer腎結(jié)核分類的抗結(jié)核藥治療,在臨床前期腎結(jié)核用藥療程1年,在單個腎小盞有典型的結(jié)核病灶需用藥2年,而三個腎小盞或更廣泛的結(jié)核病變者則需用藥3年以上。Petkovio主張單側(cè)腎結(jié)核的治療期應(yīng)為2年,在雙側(cè)腎結(jié)核用藥時間越長療效越好,故建議需持續(xù)4~5年,甚至6年以上。
而現(xiàn)在Toman認為有利福平和乙胺丁醇組成的“兩期療法方案”,為前期開始強化階段1~3個月,應(yīng)用異煙肼、利福平及乙胺丁醇或鏈霉素三種抗結(jié)核藥聯(lián)合服用,后期為繼續(xù)階段每4~12個月異煙肼及利福乎或乙胺丁醇兩種抗結(jié)核藥聯(lián)合服用,如此使用,其療效可顯著提高,即使給藥期在12個月以內(nèi)亦可取得很好療效。長程療法的主要缺點是服藥時間過長,致使患者不能堅持規(guī)則服用藥物,常有漏服、加服、亂服等現(xiàn)象,致使細菌出現(xiàn)耐藥,藥物療效降低,尿結(jié)核桿菌持續(xù)陽性或結(jié)核控制后又有復(fù)發(fā)。據(jù)國內(nèi)報道規(guī)則抗結(jié)核治療的成功率為90.3%,而不規(guī)則治療的成功率為43.7%。
短程療法
短療程的基本目的是盡快殺滅結(jié)核病灶中的結(jié)核桿菌,使病變組織修復(fù)取得持久的臨床治愈。近些年來出現(xiàn)了新的抗結(jié)核殺菌藥物,因此抗結(jié)核的短程治療才有可能。短療程藥物治療腎結(jié)核的研究始于1970年,至1977年Gow等的研究為確定短療程藥物治療方案奠定了基礎(chǔ)?,F(xiàn)在短療程為4個月,初兩個月為吡嗪酰胺25mg/(kg·d)(每日最大劑量為2g),異煙肼300mg/d,利福平450mg/d,如腎臟和膀胱病變嚴重則可加用鏈霉素肌肉注射,每日1g;后兩個月為異煙肼600mg每周3次,利福平900mg每周3次。
Gow報告140例中除1例未按時服藥而復(fù)發(fā)外,均獲治愈,在服藥2個月時尿結(jié)核菌均轉(zhuǎn)為陰性,藥物毒性反應(yīng)輕微。但應(yīng)注意異煙肼、利福平及吡嗪酰胺均有肝毒作用,當(dāng)有黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高時應(yīng)停藥,直至恢復(fù)正常后可再給藥。Dutt和Sfead應(yīng)用的短療程為9月方案,使用異煙肼及利福平。第一個月為異煙肼300mg,利福平600mg為每日1次;以后8個月給異煙肼900mg和利福平600mg,每周2次,可取得很好效果??傊坛摊煼ㄒ〉贸晒?,至少需要應(yīng)用兩個殺菌單元的藥物,如異煙肼、利福平,再加上一種半殺菌單元藥物,如吡嗪酰胺、鏈霉素等。概括短程療法有以下優(yōu)點:①治療時間較長程療法縮短一半或更多時間。②減少用藥總量。③減少慢性藥物中毒機會。④節(jié)約費用。⑤易取得病人合作,可規(guī)則服藥。
由于結(jié)核桿菌生長繁殖有一定的規(guī)律性,需13/4~31/2天,同時結(jié)核桿菌在接觸抗結(jié)核藥后其生長受到抑制,如接觸鏈霉素,吡嗪酰胺、利福平等,以后可使生長期延緩分別為8~10天、5~10天,及2~3天,因此抗結(jié)核藥的應(yīng)用可根據(jù)這些特點間歇用藥,將給藥時間間歇在1天以上,也可取得與連續(xù)長程療法相同的效果。在國內(nèi)一般在最初3個月內(nèi)按長程療法用藥,以后再改用間歇用藥治療,但藥物的用量與長程療法相同,因此副作用較少,療效也較好.
(3)抗結(jié)核藥的停藥標(biāo)準(zhǔn)
在抗結(jié)核藥治療過程中,必須密切注意病情的變化,定期進行各種有關(guān)檢查,達到病變已經(jīng)痊愈,則可考慮停止用藥。目前認為可以停藥的標(biāo)準(zhǔn)如下:
A.全身情況明顯改善,血沉正常,體溫正常。
B.排尿癥狀完全消失。
C.反復(fù)多次尿液常規(guī)檢查正常。
D.24小時尿濃縮查抗酸桿菌,長期多次檢查皆陰性。
E.尿結(jié)核菌培養(yǎng)、尿動物接種查找結(jié)核桿菌皆為陰性。
F.X線泌尿系造影檢查病灶穩(wěn)定或已愈合。
G.全身檢查無其他結(jié)核病灶。
在停止用藥后,病員仍需強調(diào)繼續(xù)長期隨訪觀察,定期作尿液檢查及泌尿系造影檢查至少3~5年。