甲狀腺激素不敏感綜合征是激素不敏感綜合征中相對(duì)的較為多見的一種疾病，與1967年由Refetoff 等首先報(bào)告，此后文獻(xiàn)報(bào)告的病例逐漸增多，但有些病例不具有典型特征。
一、病因和發(fā)病機(jī)制
1.病因
本病的確切病因尚不清楚。根據(jù)對(duì)患者的家系調(diào)查，本病呈家族發(fā)病傾向，推測(cè)本病發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，其遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳?；颊叩募谞钕偈荏w基因的兩個(gè)等位基因有一個(gè)異常。亦有散發(fā)性病例報(bào)告。絕大多數(shù)甲狀腺激素的生理作用都必須通過甲狀腺激素受體，因此甲狀腺激素能否發(fā)揮正常的生理作用，關(guān)鍵在于甲狀腺受體是否正常，而該受體受甲狀腺激素受體基因的調(diào)控。因此本病的病因大多數(shù)是由于甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變。散發(fā)性病例的病因肯還有其他因素。濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科柳林
(1)甲狀腺激素受體基因突變
甲狀腺激素受體功能正常有賴于結(jié)構(gòu)正常。若甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變，則導(dǎo)致甲狀腺激素受體結(jié)構(gòu)和功能異常，從而引起甲狀腺激素的作用障礙。研究表明，甲狀腺激素受體基因突變分為:點(diǎn)突變和缺失。
(2)甲狀腺激素受體數(shù)目減少或缺如
研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素受體結(jié)合T3最大容量可減少到只有正常人的10%-65%。
(3)甲狀腺激素受體后缺陷
有報(bào)告稱，胱氨酸沉積癥可引起甲狀腺激素不敏感綜合征的垂體型。
2.發(fā)病機(jī)制
甲狀腺激素受體的激素結(jié)合區(qū)分為兩個(gè)配基結(jié)合亞區(qū)：轉(zhuǎn)錄滅活亞區(qū)和二聚體化區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)告，甲狀腺激素受體突變集中于靠近羧基末端的配基結(jié)合亞區(qū)和二聚體化區(qū)，故突變后的甲狀腺激素受體基因所表達(dá)的甲狀腺激素受體的功能異常，對(duì)T3的親和力降低，不能或減少與T3的結(jié)合或者形成二聚體，因而與核染色體中的DNA結(jié)合減少。此外，突變的甲狀腺激素受體還可與正常的甲狀腺激素受體競(jìng)爭(zhēng)與T3結(jié)合而抑制正常甲狀腺激素受體的功能。
二、臨床表現(xiàn)
甲狀腺激素受體不敏感綜合征的分類有多種。根據(jù)甲狀腺激素受體缺陷的嚴(yán)重程度可分為完全性和部分性兩種類型，多為部分性;根據(jù)有無(wú)家族發(fā)病傾向分為家族性和散發(fā)性;根據(jù)對(duì)甲狀腺激素不敏感的組織分為全身型、垂體型和周圍型，臨床上以全身型居多，單純周圍型極為少見。本病呈家族發(fā)病傾向，發(fā)病年齡多從嬰兒期開始，亦有到老年始獲診斷者。男女發(fā)病率1.2：1，臨床表現(xiàn)極不均一，從無(wú)任何癥狀到癥狀極為嚴(yán)重，因此常被誤診，甚至采取不適當(dāng)?shù)闹委煷胧，F(xiàn)將各型臨床表現(xiàn)分述如下：
1.全身型甲狀腺激素受體不敏感型
多數(shù)患者共同臨床特點(diǎn)：甲狀腺?gòu)浡阅[大，聾啞，骨發(fā)育延遲和X線骨骼照片有點(diǎn)彩骨骺;無(wú)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的表現(xiàn)，多表現(xiàn)為甲減癥狀。部分患者出現(xiàn)智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和言語(yǔ)困難，言詞智商比工作智商低。此類患者還可有其他軀體畸形，如翼狀肩、脊椎畸形、鴿胸、烏臉、舟狀頭、公牛眼、第4 掌骨短小、先天性魚鱗癬、眼球震顫、癢疹等。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與甲狀腺激素受體缺陷的嚴(yán)重程度相關(guān)，完全性受體不敏感者較嚴(yán)重，部分性受體不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕。
2.選擇性垂體對(duì)甲狀腺激素受體不敏感型
患者有甲亢的臨床特點(diǎn)，表現(xiàn)多汗、消瘦、煩躁及神經(jīng)精神癥狀。與垂體TSH瘤酷似，常被誤診為甲亢而采取不適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療，又被稱為非腫瘤性垂體TSH 分泌過多癥。
3.選擇性周圍組織對(duì)甲狀腺激素受體不敏感型
此型患者極為少見。多數(shù)有家族史，甲狀腺腫大，表現(xiàn)為甲減臨床特征，如易倦乏力、頭發(fā)干枯和脫落、畏寒怕冷、緩脈、智力發(fā)育延遲或精神障礙。本型患者臨床表現(xiàn)不均一，嚴(yán)重者表現(xiàn)如全身型甲狀腺激素受體不敏感型一致，輕者只有甲狀腺腫大而無(wú)明顯的甲減癥狀。
三、實(shí)驗(yàn)室及其他檢查
由于本病有不同類型和受累組織細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素不敏感性的嚴(yán)重程度不同，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不盡相同。共同的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是：血中甲狀腺激素水平明顯升高，且與臨床表現(xiàn)不一致。
1.選擇性垂體不敏感型
血清TSH升高，部分可被T3完全抑制，部分患者不能被T3完全抑制，但可被大劑量地塞米松抑制，升高的血清甲狀腺激素水平也可降至正常。TRH興奮實(shí)驗(yàn)多呈正常反應(yīng)。胰高血糖素實(shí)驗(yàn)有CAMP正常反應(yīng)。血清泌乳素升高或正常，對(duì)TRH反應(yīng)正?；蜻^分反應(yīng)，且T3抑制試驗(yàn)不能使之恢復(fù)正常。溴隱亭可使PRL基礎(chǔ)水平和對(duì)TRH的反應(yīng)恢復(fù)正常，亦可使TSH恢復(fù)正常。
2.選擇性周圍組織不敏感型
血清總T3、T4和游離T3、T4升高，TSH正常，對(duì)TRH有正常反應(yīng)，易可被T3抑制。
3全身性不敏感型
此型實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不均一，取決于垂體和周圍靶細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素不敏感的相對(duì)嚴(yán)重性和代償程度。垂體和周圍組織不敏感型中所見的異常實(shí)驗(yàn)室結(jié)果均可出現(xiàn)。
四、診斷
1.診斷標(biāo)準(zhǔn)
本綜合征臨床表現(xiàn)不盡相同，共同的表現(xiàn)有：(1)甲狀腺?gòu)浡阅[大;(2)血清甲狀腺激素水平明顯升高(3)臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不相符。
2.診斷線索
凡遇到以下情況之一時(shí)，應(yīng)考慮到本病的可能。
(1)甲狀腺腫大
臨床無(wú)甲狀腺功能異常表現(xiàn)，但血清總T3、T4和游離T3、游離T4多次明顯升高;
(2)甲狀腺腫大
臨床表現(xiàn)為甲減，血清總T3、T4和游離T3、游離T4升高;
(3)甲狀腺腫大
臨床表現(xiàn)為甲亢，血清甲狀腺激素水平與TSH水平兩者同時(shí)升高，同時(shí)能排除垂體腫瘤者;
(4)甲減患者應(yīng)用較大藥理劑量的甲狀腺激素制劑仍不見效果者
(5)甲亢病人采用應(yīng)用多種治療方法而易復(fù)發(fā)
且可排除垂體TSH腫瘤者;
(6)家族中有本綜合征患者
五、鑒別診斷
1.垂體TSH瘤
本綜合征垂體型與TSH瘤均有血清甲狀腺激素水平與TSH水平兩者同時(shí)升高。可根據(jù)TRH興奮試驗(yàn)和地塞米松抑制試驗(yàn)鑒別，前者對(duì)TRH有過分TSH升高反應(yīng)且可被地塞米松抑制。此外還可測(cè)定血清TSH的α亞單位，本癥不升高，垂體TSH 瘤者則明顯升高，且α亞單位/TSH>1，顱腦CT或MRI檢查有助于鑒別診斷。
2.其他原因甲亢或甲減
本綜合征可表現(xiàn)為甲亢或甲減，故需與其他原因引起(繼發(fā)性)的甲亢或甲減鑒別。與甲亢鑒別根據(jù)TSH水平升高和TRH 興奮試驗(yàn)有正?；蜻^分反應(yīng)，繼發(fā)性甲亢則相反;與甲減鑒別根據(jù)T3，T4水平，本癥明顯升高，繼發(fā)性甲減則明顯降低。3.
3.高甲狀腺素血癥
全身型與周圍型只有血清甲狀腺激素水平升高而TSH水平正常者需與其他原因引起的高甲狀腺素血癥鑒別。遺傳性或獲得性甲狀腺結(jié)合球蛋白增多癥：甲狀腺結(jié)合球蛋白增多可以引起T4和T3升高，但游離甲狀腺素和游離T3是正常的。
六、治療
本病為遺傳性疾病，無(wú)根治方法，應(yīng)根據(jù)病人疾病的嚴(yán)重程度和不同類型作出治療選擇，維持終生。輕型臨床上無(wú)癥狀者不予治療。
1.甲狀腺激素治療
不論何種類型均可應(yīng)用，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整劑量。全身性甲狀腺激素不敏感型一般不需甲狀腺素治療，甲減型可采用T4及碘塞羅寧(T3)治療，尤其是對(duì)嬰幼兒及青少年發(fā)病者有益 可促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般采用左甲狀腺素鈉(L-T4)片，每日100～200μg 應(yīng)用T3制劑也有療效。對(duì)于周圍性甲狀腺激素不敏感型應(yīng)給予較大劑量的甲狀腺制劑可使病情好轉(zhuǎn)。選擇性垂體甲狀腺激素不敏感型，應(yīng)用T3治療不僅不使患者甲亢癥狀加重，而由于血清T3水平更高，反饋抑制垂體TSH分泌，使TSH水平逐漸降低，血清甲狀腺激素水平相應(yīng)降低，甲狀腺縮小，甲亢癥狀減輕。
2.溴隱亭
多巴胺激動(dòng)劑，用于治療選擇性垂體甲狀腺激素不敏感型，可使TSH水平降低。劑量從小劑量開始，逐漸增加，使血清TSH 恢復(fù)正常，血清甲狀腺激素水平亦可恢復(fù)正常。
3.其他藥物
如地塞米松與生長(zhǎng)抑素，均可用于選擇性垂體甲狀腺激素不敏感型患者，抑制TSH分泌，但由于長(zhǎng)期應(yīng)用副作用大。
七、注意事項(xiàng)
對(duì)所有臨床表現(xiàn)的患者，切忌應(yīng)用治療甲亢的方法，如抗甲狀腺藥物、同位素碘、手術(shù)治療。因?yàn)槠洳粌H無(wú)效，而且對(duì)嬰幼兒造成不可逆損害，且使臨床癥狀加重。垂體不敏感型患者本來(lái)TSH分泌增多，上述治療使清甲狀腺激素水平降低，對(duì)垂體負(fù)反饋?zhàn)饔酶鼮闇p弱，引起垂體TSH 細(xì)胞增生而有導(dǎo)致TSH 瘤發(fā)生的潛在危險(xiǎn)。