血友病是一種遺傳性出血性疾病，男性發(fā)病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性，表現(xiàn)為輕度創(chuàng)傷即可發(fā)生出血不止，重型患者有自發(fā)性出血。這是由于血友病患者因為體內(nèi)缺乏一種凝血因子所致，一旦出血，若不能及時采取相應(yīng)措施，患者就會流血不止，致殘率相當(dāng)高，急需引起人們的重視。
血友病的發(fā)病原因
女性血友病甲患者極其罕見。雖然已有患病父親和攜帶者母親女兒患有血友病甲的報道，但所報道的女性患者中有相當(dāng)部分是攜帶者女性，由于其正常X染色體極端隨機滅活導(dǎo)致有血友病的臨床表現(xiàn);另外也可能是2N型血管性血友病。
與血友病患者有血緣關(guān)系的女性攜帶血友病基因的可能性分為3種：①肯定攜帶者，包括血友病患者的女兒、至少2個以上血友病兒子的母親;有1個血友病兒子的母親另外與她有母系血緣關(guān)系的女性中有另1個血友病患者;②很可能攜帶者，無遺傳家族史的血友病患者成為散發(fā)病例，散發(fā)病例的母親為很可能攜帶者;③可能攜帶者，與血友病患者有母系血緣關(guān)系且沒有血友病兒子的女性為可能攜帶者。
散發(fā)病例約占血友患者的30%以上，其中部分是家系中沒有出現(xiàn)另外的表型，部分是由于基因突變。
血友病的發(fā)病機制
FⅧ基因（FⅧ基因【譯】：又叫抗血友病球蛋白，在肝臟中合成，作為凝血過程中的輔助因子參與凝血。）的缺陷導(dǎo)致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結(jié)構(gòu)的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基礎(chǔ)。
FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，F(xiàn)Ⅷ基因位于X染色體長臂末端(Xq28)，包含186kb，約占X染色體全長的0.1%。外顯子26個，總長度約9kb。內(nèi)含子25個。mRNA長約9029bp,，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是點突變、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產(chǎn)生終止密碼的點突變和基因倒位。各種不同的點突變超過80種，插入6種，小的缺失7種，大片段缺失60種。目前已有近400種FⅧ基因缺陷導(dǎo)致血友病甲。
在點突變中，發(fā)生在限切酶位點單一堿基突變數(shù)量多，Taq1識別TCGA序列，這一位點的突變可以通過1個Taq1斷裂位點的丟失直接得到測定。
突變也常發(fā)生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密碼CGA常受這一序列突變的影響。CG二核苷酸序列發(fā)生C→T轉(zhuǎn)換，則CGA突變?yōu)門GA，這是終止密碼，自此以后的蛋白質(zhì)不再合成常常導(dǎo)致重型血友病。產(chǎn)生終止密碼的突變稱為無義突變。CG二核苷酸序列發(fā)生G→A轉(zhuǎn)換則CGA突變?yōu)镃AA，這是谷氨酸的密碼，精氨酸被谷氨酸替代導(dǎo)致不能正常激活的無功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%。產(chǎn)生氨基酸被別的氨基酸取代的突變成為錯義突變。已有許多錯義突變報道，不同錯義突變所引起血友病的嚴(yán)重程度有差異。約5%的血友病甲由基因缺失引起并常導(dǎo)致重型血友病。已發(fā)現(xiàn)的基因缺失分布在整個 FⅧ基因，沒有特別的區(qū)段更傾向于發(fā)生缺失突變。缺失長度可自2bp～210kb以上。小的缺失若不改變基因的閱讀框架可導(dǎo)致輕型血友病。大的缺失常導(dǎo)致患者測不到FⅧ：Ag。雖然其他基因缺陷的患者也發(fā)生抗FⅧ抗體，但無FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易產(chǎn)生抗FⅧ抗體。
插入是FⅧ基因缺陷中另一種突變類型。部分人類L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一廣泛存在于人類基因組中的較長的重復(fù)序列，與反轉(zhuǎn)錄病毒反轉(zhuǎn)錄酶的DNA相似，由于能在基因組中移動又稱為轉(zhuǎn)座子。在FVⅢ基因內(nèi)插入轉(zhuǎn)座子導(dǎo)致血友病甲，已有一些病例的報道。
基因倒位是近幾年發(fā)現(xiàn)的又一類血友病甲的基因改變。FⅧ基因內(nèi)含子22結(jié)構(gòu)中有1個CpG島(雙向轉(zhuǎn)錄活性啟動子)，與此島相關(guān)的有2個FⅧ基因的相關(guān)基因。其1為F8A基因，其轉(zhuǎn)錄方向與FⅧ基因轉(zhuǎn)錄方向相反，另一個為F8B基因，其轉(zhuǎn)錄方向與FⅧ基因轉(zhuǎn)錄方向相同。F8A基因在X染色體末端 (Xq)有三個拷貝，1個位于FⅧ基因內(nèi)含子22內(nèi)(基因內(nèi)基因)，另2個位于FⅧ基因上游500kb處。FⅧ基因內(nèi)的F8A可與上游2個F8A基因中的任1個發(fā)生染色體內(nèi)的同源重組。重組使Xq末端發(fā)生倒位，將FⅧ基因分為方向相反的兩部分，啟動子至外顯子22為一部分，外顯子23至外顯子26為另一部分，兩者相距約500kb，從而導(dǎo)致重型血友病甲。現(xiàn)在認(rèn)為FⅧ基因倒位約占重型血友病甲的50%。
溫馨提示：血友病患者自己要樹立自信、自立，自強生活觀念，做好自我護(hù)理，最大限度地減少疾病發(fā)作和提高生活質(zhì)量，以更好更迅速的恢復(fù)健康。
【參考文獻(xiàn)：《內(nèi)科疑難病例叢書?血液分冊》《血液系統(tǒng)疾病》】