原發(fā)性小血管炎及其腎損害是近年來的研究熱點之一。原發(fā)性小血管炎主要指韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis, WG)和顯微鏡下型多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(ANCA)的發(fā)現(xiàn)為研究原發(fā)性小血管炎提供了重要的血清學(xué)診斷工具。ANCA的主要靶抗原為嗜中性粒細(xì)胞胞漿嗜天青顆粒內(nèi)的酶蛋白，WG的主要靶抗原為蛋白酶3(PR3);而MPA的主要靶抗原則為髓過氧化物酶(MPO)。原發(fā)性小血管炎是系統(tǒng)性疾病，腎臟是最易受累的器官之一，常表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管襻的節(jié)段性纖維素樣壞死和新月體形成，如無及時診斷和合理治療則進(jìn)展迅速，?？砂l(fā)展為終末期腎功能衰竭。ANCA的應(yīng)用使早期診斷成為可能，但國內(nèi)外對該類疾病的治療尚無完全統(tǒng)一的方案。我們將著重介紹國外的治療經(jīng)驗及我們自己的粗淺體會，以期為國內(nèi)同行提供治療的依據(jù)。
目前多數(shù)治療方案基于無對照組的臨床治療經(jīng)驗的總結(jié)。但國內(nèi)外研究均表明腎上腺皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥明顯提高生存率，治療效果明顯優(yōu)于單獨使用腎上腺皮質(zhì)激素。近年來應(yīng)用聯(lián)合用藥治療方案，MPA的一年存活率達(dá)80%～100%、五年存活率達(dá) 70%～80%;WG的一年存活率可達(dá)80%～95%。與急性免疫性疾病相同，對原發(fā)性小血管炎治療可分為初期(誘導(dǎo))治療和維持治療，對重癥患者應(yīng)采取必要的搶救措施。近年也試用并正在總結(jié)某些新的治療措施。
一、腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物
強(qiáng)的松(龍)初期治療劑量為1 mg*kg-1*d-1，頓服或分次服，一般足量4～8周后，改為1 mg*kg-1*d-1隔日頓服、維持2月，其后每1～2周減量5 mg，直至全部撤完。整個療程至少不應(yīng)少于6個月。部分學(xué)者堅持少量強(qiáng)的松(龍)(10～20 mg/d)應(yīng)維持2年，甚至更長。
環(huán)磷酰胺治療一般于強(qiáng)的松(龍)治療后10～14天開始，依據(jù)腎功能和血白細(xì)胞分類初期治療口服劑量為1～3 mg*kg-1*d-1，一般選用2 mg*kg-1*d-1，持續(xù)12周。因原發(fā)性小血管炎復(fù)發(fā)率為30%～50%，為了減少、避免停藥后復(fù)發(fā)，應(yīng)較長時間維持應(yīng)用細(xì)胞毒藥物。環(huán)磷酸胺長期使用的副作用較多，歐洲學(xué)者推薦此后應(yīng)用硫唑嘌呤(azathioprine)2 mg*kg-1*d-1口服，作為維持治療。硫唑嘌呤維持治療時間長短并無定論，不少學(xué)者認(rèn)為為了減少復(fù)發(fā)應(yīng)維持1.5～2年，甚至更長。我們認(rèn)為硫唑嘌呤維持治療時間宜根據(jù)患者而定，但一般不應(yīng)短于半年～一年，韋格納氏肉芽腫患者則應(yīng)適當(dāng)延長。
近年來不少作者推薦環(huán)磷酸胺(CTX)靜脈沖擊治療，初期治療劑量為每次15 mg/kg或1.0 g/次，每月一次，連續(xù)6個月，其后維持治療為每2～3月一次，劑量同前。維持治療時間也無定論，但一般整個療程(初期治療和維持治療)約為2年，至少不應(yīng)短于一年。至今，并無足夠證據(jù)說明CTX靜脈沖擊治療較口服CTX有更好療效，但相對而言CTX沖擊治療在同一時間內(nèi)總劑量約為口服治療的1/3，故不少作者認(rèn)為可減少CTX出血性膀胱炎、性腺損傷等副作用的發(fā)生率，減少CTX長期治療誘發(fā)惡性腫瘤、特別是膀胱移行癌和淋巴瘤發(fā)生的機(jī)率。
對于腎功能進(jìn)行性惡化的ANCA相關(guān)性腎炎和重癥原發(fā)性小血管炎患者，應(yīng)采用甲基強(qiáng)的松(龍)沖擊治療法，每次0.8～1.0g、每日或隔日一次，三次為一療程，病情需要一周后可重復(fù)。
二、血漿置換療法
對于威脅生命的肺出血原發(fā)性小血管炎患者，多數(shù)學(xué)者推崇血漿置換療法，其對于肺出血作用較為肯定、迅速。國外也將血漿置換療法用于重癥原發(fā)性小血管炎和腎功能急劇惡化的壞死性新月體性腎炎。但與甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療相比，目前尚無令人信服的證據(jù)證實血漿置換療法有更佳的療效。昂貴的價格，也限制了血漿置換療法的應(yīng)用。
初期(誘導(dǎo))治療一般采用強(qiáng)化血漿置換療法，每次置換血漿3～4升，每日一次，連續(xù)7天，其后可隔日或數(shù)日一次，至肺出血或其它明顯活動指標(biāo)，如高滴度ANCA等得到控制。血漿置換液可用白蛋白或新鮮血漿，前者不含補(bǔ)體、纖維蛋白原等有利于病變的恢復(fù)，但較長時間應(yīng)用白蛋白作為血漿置換液可因凝血因子丟失而導(dǎo)致出血，故宜根據(jù)病情需要，必要時可用上述兩種不同的血漿置換液交替作用。
在進(jìn)行血漿置換療法同時，必需同時給予CTX 2～3 mg*kg-1*d-1及強(qiáng)的松(龍)1 mg*kg-1*d-1免疫抑制治療，以防止機(jī)體在丟失大量免疫球蛋白后大量合成而造成的反跳。
血漿置換療法因價格昂貴必需嚴(yán)格選擇好適應(yīng)癥，并應(yīng)積極防止感染、出血等嚴(yán)重副作用的產(chǎn)生。對于腎功能衰竭患者，血漿置換對于尿素氮、肌酐等小分子毒物清除效果甚差。
三、其它
1.免疫球蛋白：靜脈滴注入免疫球蛋白療法(0.4 g*kg-1*d-1，5 天一療程)在單獨治療難治性原發(fā)性小血管炎部分患者有一定療效、臨床得到緩解。主要治療機(jī)制可能與混合健康人γ-球蛋白含有抗MPO和PR3 ANCA獨特型抗體(anti-idiotypes for both MPO and PR3 ANCA)，封閉和抑制ANCA的結(jié)合力相關(guān)。其它可能的機(jī)制還包括控制T細(xì)胞的功能、干涉細(xì)胞因子反應(yīng)和阻斷Fc受體等。免疫球蛋白療法尚需積累更多的病例和經(jīng)驗。在感染等原因無法使用腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物時，也可試用。
2.抗淋巴細(xì)胞抗體：聯(lián)合應(yīng)用抗CD4和抗CD52人源化的單克隆抗體(humanised monoclonal antibodies)治療部分難治性韋格納氏肉芽腫誘導(dǎo)了緩解，這一療法迅速起效，并有利于腎上腺素和細(xì)胞毒藥物撤出，感染副作用甚少。主要治療機(jī)制與消除循環(huán)的淋巴細(xì)胞、調(diào)整機(jī)體免疫平衡相關(guān)。這一治療方法為今后嘗試治療原發(fā)性小血管炎甚至自身免疫性疾病，提供了一種新的特異性途徑。
3.抗感染治療：感染(包括細(xì)菌、病毒等)可能是原發(fā)性小血管炎復(fù)發(fā)和(或)發(fā)病的誘因，尤其是韋格納氏肉芽腫。近年來有研究認(rèn)為鼻部金黃色葡萄球菌攜帶者是韋格納氏肉芽腫復(fù)發(fā)的重要原因，應(yīng)用復(fù)方新諾明明顯減少復(fù)發(fā)。故部分學(xué)者認(rèn)為復(fù)方新諾明可作為WG(特別是限于上呼吸道、肺部的局限性WG)維持治療和減少復(fù)發(fā)的措施之一，但一般不推薦作為有較嚴(yán)重腎臟疾病原發(fā)性小血管炎的初期(誘導(dǎo))治療方法。應(yīng)用劑量為磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole或稱新諾明)800 mg和甲氧芐氨嘧啶(抗菌增效劑，trimethroprim)160mg，每日二次×24月。
4.特異性免疫吸附：應(yīng)用特異性ANCA靶抗原(如重組的MPO)結(jié)合到樹酯上，用于吸附患者血清中相應(yīng)ANCA。已有少數(shù)病例的試驗治療報道，在完成人工重組多種ANCA特異性靶抗原基礎(chǔ)上特異性免疫吸附法是一種值得探索的特異性治療途徑之一。
5.透析和腎移植：約10%～20%原發(fā)性小血管炎患者進(jìn)入不可逆終末期腎功能衰竭，需依賴維持透析。因原發(fā)性小血管炎及其腎損害有復(fù)發(fā)傾向，已有移植腎再次受累的報道。
四、預(yù)后
國內(nèi)外研究結(jié)果均顯示，一般而言ANCA相關(guān)的壞死性新月體性腎炎預(yù)后較Goodpasture綜合征、 RPGNⅠ型和RPGN Ⅱ型相對地好。約20%～40%患者明確診斷或入院時已需要透析協(xié)助維持生命，約40%～50%患者有不同程度腎功能減退。經(jīng)免疫抑制等治療后，約 60%～80%需要透析的患者可以脫離透析，甚至腎功能得到完全恢復(fù)，真正進(jìn)入不可逆終末期腎功能衰竭患者約為10%～15%。