潛在的激發(fā)因素
自身免疫性肝病發(fā)病機制自身免疫性肝病(AIH)的發(fā)生必須有抗原的激活。環(huán)境因素誘發(fā)AIH的發(fā)病機制也未闡明，病毒(如HBV、HCV、EB病毒、麻疹病毒等)在激發(fā)免疫反應(yīng)方面比較肯定。病毒抗原表位通過“分子模擬”(molecular mimicry)和某些肝臟抗原具有相同的決定簇而導(dǎo)致交叉反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性肝病。如HCV感染的部分患者血清中可檢測到多種非特異性自身抗體。據(jù)推測很可能HCV的感染刺激了HIA在肝細(xì)胞膜表面的表達(dá)，改變了肝細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)成分所致。生物、物理或化學(xué)因素也能激發(fā)自身抗原的改變。藥物甲基多巴、呋喃妥因、雙氯酚酸、米諾環(huán)素、干擾素等藥物導(dǎo)致肝損傷類似AIH。
遺傳易感性
對遺傳易感性的探索主要集中在免疫球蛋白的超家族上，包括位于MHC編碼HLA的基因，以及編碼免疫球蛋白和T細(xì)胞受體(TCR)分子的基因。
抗原被抗原呈遞細(xì)胞呈遞到細(xì)胞表面與HLA-Ⅱ類分子結(jié)合，進(jìn)而被T細(xì)胞受體(TCR)識別并激活T細(xì)胞的過程受編碼HLA分子的MHC等位基因多態(tài)性的影響。位于HLA一Ⅱ類分子抗原結(jié)合槽上DRβ多肽鏈第67～72位氨基酸序列，尤其是第71位氨基酸的位置與AIH的發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)，因為第71位氨基酸位于抗原結(jié)合槽的頂端，其位置決定HLA與抗原結(jié)合以及進(jìn)而被TcR識別的能力。編碼該氨基酸序列的MHC等位基因在不同人群間存在著差異，具有AIH遺傳易感傾向的北歐及北美人第67～72位氨基酸序列為Leu-Leu-Glu-G1n-Lys-Arg，其中第71位氨基酸為賴氨酸(Lys)，編碼該序列的MHC等位基因為DRBl.0301、DRB3.0101和DRBl.0401。具有AIH遺傳易感傾向的DR4陽性日本人的第71位氨基酸為精氨酸(Arg)，其編碼基因為DRBl.0405。其他不同地域人群也有各自的HLA遺傳易感特點。
除HLA外，TCR、維生素D受體(VDR)、T01l樣受體一4(TLR一4)、TGFβ、CD45等在遺傳上的差異也都可能影響著AIH的易感性。與TNF-α基因多肽性也有關(guān)。
自身免疫反應(yīng)的改變
主要表現(xiàn)為自身免疫耐受的破壞，在肝臟組織可見免疫反應(yīng)的特征性細(xì)胞學(xué)改變，即T細(xì)胞浸潤。T細(xì)胞的靶抗原被認(rèn)為是細(xì)胞色素P450ⅡD6、線粒體丙酮酸脫氫酶(mitochondrial pyruvate dehydrogenase，MCPD)和去唾液酸糖蛋白受體蛋白(asialoglycoprotein receptor proteins，ASGP—R蛋白)，這些蛋白均為肝細(xì)胞特異性抗原。
由于免疫耐受的破壞，激活的CD4+T細(xì)胞(包括Thl和Th2)通過T-B細(xì)胞膜的直接接觸以及釋放細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞產(chǎn)生針對自身抗原的抗體，啟動免疫損傷反應(yīng)。此外細(xì)胞因子還通過激活CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷肝細(xì)胞，激活TNF或Fas系統(tǒng)介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，激活星狀細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。
AIH的免疫性所介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷機制
肝細(xì)胞膜的正常成分在抗原呈遞細(xì)胞(APc)或肝細(xì)胞本身幫助下被輔助T細(xì)胞(Th和Th2)識別為“異己抗原”，這一識別在HLA一Ⅱ類分子的參與下進(jìn)行。如抑制性T細(xì)胞(Ts)不予干預(yù)，勢必啟動多種免疫效應(yīng)機制損傷肝實質(zhì)細(xì)胞.
兒童和年輕AIH患者的抑制性T細(xì)胞水平低，其功能也有障礙。免疫調(diào)節(jié)機制的缺陷使得對輔助T細(xì)胞的免疫反應(yīng)性失去控制。這一損害也表現(xiàn)為肝特異性，與HLA分子產(chǎn)物B8/DR3的顯性表達(dá)有關(guān)。肝細(xì)胞表達(dá)HLA一Ⅱ類分子及免疫調(diào)節(jié)的紊亂，構(gòu)成了針對肝細(xì)胞自身免疫的基礎(chǔ)。