結腸癌

結腸癌預防

結腸癌是世界死因順位中列第3位的腫瘤，盡管結腸癌的治療手段有很大進展，但多年來晚期結腸癌的5年生存率并無多大改觀。因此，結腸癌預防的意義愈顯重要。

根據癌變過程的多階段理論。結腸癌的發(fā)生也經過啟動(initiation)、促癌(promotion)和進展(progression)3個階段。在形態(tài)上則表現為正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌變→浸潤轉移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌變?yōu)槟Ｐ停Y腸癌的自然史可長達10～35年。這就為結腸癌的預防提供了極有利的機會。根據結腸癌自然史的各個不同階段采取不同的干預措施，我國制定出以下預防策略。

1.一級預防

在腫瘤發(fā)生之前，消除或減少大腸黏膜對致癌劑的暴露，抑制或阻斷上皮細胞的癌變過程，從而防止腫瘤的發(fā)生。這些措施包括飲食干預、化學預防和治療癌前病變。

(1)飲食干預

英國學者Burkitt早就指出結腸癌是一種“現代病”，與現代生活方式和飲食類型有關。大量流行病學研究，特別是移民流行病學研究顯示，結腸癌的發(fā)病與能量攝入過多、肥胖、過多飽和脂肪酸攝入、體力活動減少，膳食纖維和微營養(yǎng)素(維生素A、E、C，微量元素硒和鈣)攝入不足有關。

在飲食干預方面，對膳食纖維的研究最多。早在20世紀六、七十年代Burkitt發(fā)現結腸癌在非洲黑人中十分罕見，而非洲原著民的飲食中含有大量食物纖維，于是他提出高纖維飲食是結腸癌保護因子的假設。其后大量研究認為膳食纖維可以稀釋或吸收糞便中的致癌物，加快食物殘渣在腸道的通過時問，從而減少了腸黏膜對食物中致癌物的暴露。同時膳食纖維還可通過改變膽酸的代謝，降低結腸的pH值，并增加短鏈脂肪酸的產生，從而起到對結腸癌的保護作用。

早期的觀察性流行病學研究和病例對照研究均顯示，隨著攝入量的增加，膳食纖維對結腸癌的保護作用也相應增強。如Howe匯集了總數為5287例患者和10470名對照的13個病例對照研究的資料，發(fā)現其中12個研究均支持膳食纖維攝入與結腸癌發(fā)病的負相關;同時還發(fā)現經調整混雜因素后維生素C和β胡蘿卜素的攝入與結腸癌發(fā)病只有很小的負相關性。

鑒于前瞻性臨床干預試驗中，如以結腸癌的發(fā)生作為“終點指標”(end-point)則需長期隨訪才能得出明確結論，故有人主張用癌前病變-腺瘤的發(fā)生(或復發(fā))作為結腸癌危險度的評價指標，而近年來更提倡用一些“中間指標”(intermediate markers)來評價干預的效果，以期大大縮短干預試驗所需的時間。

最常用的中期指標為直腸黏膜隱窩氚標記胸腺嘧啶核苷(HTdR)摻入指數(LI)，該指數反映了細胞的增殖狀態(tài)，研究證實LI與結腸癌危險性相關，已廣泛用于飲食干預試驗的評價。近年來又建立了檢測溴化脫氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)摻入率和增殖細胞核抗原(PCNA)的免疫組化試驗，這些試驗無需用放射性核素同樣可反映細胞的增殖狀況。其他一些用于評價的中間指標包括鏡檢發(fā)現異常隱窩和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性等。

如Alberts等對1組17名結腸癌手術后無瘤患者在飲食中添加13.5g/d麥麩纖維，以直腸隱窩LI為指標，觀察到LI高的8例中有6例LI明顯下降，全組總下降率為22%(P<0.001);reddy等發(fā)現添加10g>11g/d麥麩)可減少腺瘤的復發(fā)，而維生素C(4g/d)和維生素E(400mg/d)則無此作用。

但是近年來完成的大樣本前瞻性試驗未能證實膳食纖維的保護作用。Schatzkin等報道，對2079名有結腸癌病史的患者隨機分成2組，一組予以飲食咨詢并接受低脂高纖維膳食，另一組保持常規(guī)飲食也不予以咨詢，1～4年后結腸鏡發(fā)現2組患者的結腸腺癌復發(fā)率無差異。Albert等近期在美國Arizona完成的1項隨機對照研究顯示，1429名有大腸腺瘤史的患者分別給予低纖維(添加2.0g麥麩/d)和高纖維(添加13.5g麥麩/d)飲食，而2組患者的大腸腺瘤復發(fā)率相同。Fuchs和Giovannucci等所作的1項大樣本前瞻性隊列研究也支持以上結果。這是1項從1976年開始的對美國121700名注冊護士(全部女性)所做的健康調查。從1980年起以調查表形式，調查每名婦女的飲食情況，對其中88757名符合研究標準的對象(34～59歲)，隨訪至1996年。16年中這組研究對象中共發(fā)生結腸癌787例，對27530人做結腸鏡檢查，發(fā)現大腸腺瘤1012例。對以上資料進行分析，經調整年齡、總能量攝入和其他已知危險因子后，發(fā)現膳食纖維攝入與患結腸癌的危險性無相關性，纖維攝入最高和最低20%分位相比，結腸癌相對危險度為0.95(95%CI：0.73～1.25)，同樣也未發(fā)現膳食纖維的攝入量與結腸癌的發(fā)生有相關性。

英國牛津的Cochrane中心，收集了到2001年10月為止所有用膳食纖維作干預的隨機對照研究，用系統(tǒng)檢查(systemic review)和meta分析法評價了膳食纖維對降低大腸腺瘤的發(fā)生和復發(fā)，以及對結腸癌發(fā)生的保護作用。符合分析標準的臨床試驗共5項，包括4349名研究對象，分析發(fā)現用飲食添加麥麩或高纖維綜合飲食干預2～4年，干預組與對照組結直腸腺瘤發(fā)生的相對危險度(RR)為1.04(95%CI：0.95～1.13)，危險度差異(RD)為0.01(95%CI：0.02～0.04)。作者的結論是“到目前為止的隨機對照臨床試驗，尚無足夠證據支持增加膳食纖維的攝入，在2～4年中可減少結直腸腺瘤的發(fā)生或復發(fā)。

由于飲食中各營養(yǎng)素之間的相互作用十分復雜，飲食的類型比具體成分更為重要，而飲食干預往往并非因單一因素的添加所能奏效的。加之，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，飲食干預也是一項行為學干預，膳食纖維及其他膳食成分的保護作用需要用更科學、更嚴格的設計和長期的前瞻性研究來驗證。

(2)化學預防(chemoprevention)

化學預防是近些年提出的腫瘤控制的新概念，是指用1種或多種天然或合成的化學制劑即化學預防劑(chemopreventive agent，CPA)防止腫瘤的發(fā)生。從廣義上說飲食干預也是一種化學預防，因其通過改變飲食習慣實現，故也可看作是一種行為學的干預。化學預防劑可通過抑制和阻斷致癌劑的形成、吸收和作用來預防腫瘤的發(fā)生及阻抑其發(fā)展。

根據Vogelstein的結腸癌癌變模型，結腸癌從正常黏膜，經一系列的分子生物學事件，以腺瘤為中間階段，最終惡變而完成，而化學預防劑可在不同階段阻遏或逆轉腺瘤的發(fā)生或抑制其進展為惡性病變。

①阿司匹林和其他非類固醇抗炎藥

阿司匹林與其他非類固醇抗炎藥(nonsteroidal antinflammatory drugs，NSAIDs)是研究最廣泛的結腸癌化學預防劑，其主要機制是通過不可逆的乙酰化和競爭性抑制環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2(COX-1和COX-2)，從而阻斷前列腺素的合成，促進腫瘤細胞凋亡，并抑制腫瘤血管形成。Thun等1991年報道，對662424人在1982～1989年間服用阿司匹林的情況做調查，不經常服用者相對于不用者，其死于結腸癌的危險性男性為0.77，女性為0.73，而經常服用者男女性死于結腸癌的危險性則分別進一步降低至0.60和0.58。在1項對47900名醫(yī)護人員為期2年的隨訪調查發(fā)現，如根據單次調查確定的經常服用阿司匹林者，結腸癌的相對危險性為0.68，而根據3次以上調查確定的“經常服用者”，其相對危險性進一步降低為0.35。在Giovannucci等的護士健康調查也發(fā)現89446名女護士中經常服阿司匹林者結腸癌的危險性為0.62，而服用20年以上者危險性進一步降為0.56。

但阿司匹林預防結腸癌發(fā)生的作用未能被隨機對照臨床試驗所證明。在1項對22071男性醫(yī)務人員所做的用阿司匹林預防冠心病的試驗中，同時分析了阿司匹林與結腸癌的關系，資料顯示試驗組和對照組在結腸癌、結腸息肉或原位癌發(fā)生方面無明顯差異，據分析這可能與阿司匹林劑量低，連續(xù)服用時間短或隨訪時間不夠有關。

關于非阿司匹林NSAID類對結腸癌保護作用的報道較少，最近有1項大樣本的回顧調查發(fā)現，104217名65歲以上老人，從醫(yī)療救助(Medicaid)處方服用非阿司匹林類NSAID的資料分析，其患結腸癌的相對危險度為0.61，當然，其作用還應由設計嚴密的前瞻性研究來證實。

②葉酸

葉酸是飲食中的微量營養(yǎng)素，在蔬菜和水果中含量豐富，流行病學研究發(fā)現高葉酸攝入的人群結腸癌發(fā)病率低，而葉酸攝入減少(往往見于大量飲酒者)則增加患結腸癌和大腸腺瘤的危險。研究顯示含大量葉酸的飲食對結腸癌的發(fā)生有一定的保護作用(男性RR=0.78，女性RR=0.91)，而將葉酸添加到飲食中效果更為明顯(男性RR=0.63，女性RR=0.66)。在Giovannucci的護士健康調查中婦女每天攝入400μg以上葉酸，對結腸癌的保護作用十分明顯(RR=0.25)，但該保護作用要在使用15年后才能顯現，提示葉酸是在結腸癌變的早期發(fā)揮作用。

③鈣

在人體所作的病例對照和隊列研究多數顯示高鈣飲食與鈣添加劑的應用與結腸癌和大腸腺瘤的發(fā)生呈負相關，但只有部分結果有統(tǒng)計學意義。主要原因可能是對鈣攝入量估量不精確，或與其他飲食因素有混雜作用有關。近年Baron等報道，930例有大腸腺瘤史的患者隨機分成服用鈣添加劑(3g/d碳酸鈣，含1.2g成分鈣)或安慰劑2組。研究開始后1年和4年分別做結腸鏡檢查，服鈣片組腺瘤發(fā)生率有一定的下降，與安慰劑組差異顯著(RR=0.85)，而且，鈣添加劑的保護作用在服藥后1年即可觀察到。

④雌激素

近20年來美國男性結腸癌死亡率呈下降趨勢，而女性更為明顯，一種解釋是女性在更年期后廣泛應用激素替代療法。雌激素預防結腸癌的機制可能與減少次級膽酸產生，降低胰島素生長因子-1(insulin growth factor-1)，或直接作用于腸黏膜上皮有關。

Calle等報道，應用激素替代療法的婦女結腸癌死亡率明顯下降(RR=0.71)，而連續(xù)應用11年以上者更為顯著(RR=0.54)。在護士健康研究中也發(fā)現類似的結果(RR=0.65)，但在停藥后5年激素的保護作用消失。近年來發(fā)表的2項meta分析的結果也顯示激素替代療法可使患結腸癌的危險度總體下降20%。以上觀察提示雌激素的保護作用可能發(fā)生在結腸癌變后期。

⑤維生素和抗氧化劑

多年來一直認為蔬菜和水果中的維生素和抗氧化劑可降低結腸癌的發(fā)生率，但是多項前瞻性研究并不支持這一假設。如護士健康研究，醫(yī)生健康研究等均未發(fā)現在飲食中添加β胡蘿卜素，維生素A、B、D或E對結腸癌變的保護作用。

在一項隨機對照研究中，864名有大腸腺瘤史患者分別予以安慰劑，β胡蘿卜素，維生素C和維生素E以及β胡蘿卜素和維生素C、E合用。1年及4年后做結腸鏡檢查，未發(fā)現4組對象在腺瘤發(fā)生方面有差異。

(3)治療癌前病變

一般認為結腸癌的癌前病變包括腺瘤性息肉、潰瘍性結腸炎和Crohn病等，而腺瘤與結腸癌的關系尤為密切。流行病學、動物實驗以及臨床和病理研究證實絕大多數結腸癌是由腺瘤癌變而來，特別是大的、絨毛狀的和有重度非典型增生的腺瘤癌變的可能性更大。根據Morson的研究，大腸腺瘤如未摘除，則5年內有4%的患者可發(fā)生結腸癌，而10年內則有14%可癌變。Stryker等也證明，未經治療的大腸腺瘤患者20年內其結腸癌的發(fā)生率可高達24%。因此，早期發(fā)現并及時治療大腸腺瘤是防止和減少結腸癌發(fā)生的理想途徑。 Gilbertsen從50年代開始對45歲以上無癥狀人群每年1次做乙狀結腸鏡(硬鏡)檢查，發(fā)現息肉則予以摘除，25年間共有18158人受檢，在受檢人群中僅發(fā)生13例低位結腸癌，且均為早期，比預期應發(fā)生的75～80例減少85%。1976年Lee分析了美國25年間結直腸癌發(fā)生率的變化趨勢發(fā)現，結腸癌發(fā)病率明顯上升而直腸癌卻下降了23%，在50年代直腸癌占結腸癌的55%，而70年代僅為30.7%。其認為直腸癌減少的原因很可能是廣泛開展乙狀結腸鏡檢查，對發(fā)現的低位腺瘤積極治療的結果。

國內浙江醫(yī)科大學1977～1980年間對海寧市30歲以上人群做結腸癌普查，兩次篩檢共完成15cm直腸鏡檢查238 826例，發(fā)現低位大腸息肉4076例，對其中1410例腺瘤手術摘除。到1998年為止共做了6次直腸鏡或60cm纖維乙狀結腸鏡檢(1988年后)隨訪，對檢出的息肉均予摘除治療，根據海寧市腫瘤登記資料，該市1992～1996年平均直腸癌發(fā)病率和死亡率分別比1977～1981年下降41%和29%。

但是摘除癌前病變對結腸癌預防的價值還有待于更嚴格的臨床試驗來證實。為此美國的NCI資助了由Sloan-Kettering紀念腫瘤中心等7個單位參加的1項多中心前瞻性臨床試驗(National Polyp Study，NlPS)。進入NPS的為1980～1990年間做全結腸鏡的9112名病人，符合研究條件的腺瘤患者為2632人，對其中1418人摘除腺瘤后隨機分成2組按不同的檢查頻度進行隨訪，隨訪時做全結腸鏡和鋇劑灌腸，平均隨訪時間為5.9年，其間僅發(fā)現5例無癥狀早期結腸癌(息肉癌變)，而無浸潤性結腸癌。與有息肉史病人而未做手術摘除的2個參照組相比，該組患者結腸癌發(fā)病率分別降低90%和88%。與一般人群相比，該組結腸癌的發(fā)病率也下降76%。該研究充分支持大腸腺瘤可發(fā)展為大腸腺癌的觀點，更證明對癌前病變的治療可預防結腸癌的發(fā)生。

2.二級預防

對結腸癌的高危人群進行篩檢，以期發(fā)現無癥狀的臨床前腫瘤患者。實現早期診斷，早期治療，提高患者的生存率，降低人群病死率。由于篩檢不僅可以發(fā)現早期結腸癌，也可發(fā)現結腸癌的癌前病變——腺瘤性息肉，使之得以及時治療，以防止癌變的發(fā)生。從這個意義上說，篩檢既是結腸癌的二級預防措施，也是行之有效的一級預防手段。

結腸癌的自然史較長，從癌前病變發(fā)展到浸潤性腫瘤要經過多次基因的缺失、突變等分子生物學事件，據估計需10～15年，這就對篩檢發(fā)現早期病變提供了機會。早期結腸癌預后良好，據美國NCI疾病監(jiān)測(SEER)資料顯示1978～1983年的59537例結腸癌中，原位癌的5年生存率為94.1%，局部病變(Dukes’A)為84.6%，而有遠處轉移時則下降到5.7%。

國內上海腫瘤醫(yī)院1385例結腸癌中DukesA、B、C、D各期5年生存率分別為93.9%，74.0%，48.3%和0.31%。但是一般臨床病例中A B期所占比例往往僅40%左右，而C D期高達60%。Armitage報道在英國大多數醫(yī)院中Dukes’A期僅占6%。由于早期結腸癌多為無癥狀或癥狀不明顯，現已肯定通過篩檢可增加早期病例的檢出率，同時可發(fā)現癌前病變以及時處理，從而減少結腸癌的發(fā)生。由此推斷，結腸癌的篩檢有可能降低人群的病死率。美國自1973～1995年結腸癌病死率下降20.5%，發(fā)病率下降7.4%，特別是1986年后下降速率加快，一般認為這可能是與廣泛開展結腸癌篩檢和結腸鏡摘除發(fā)現的息肉有關，不大可能是飲食和生活習慣改變的結果。

最近美國NCI、美國預防服務工作委員會(United States Preventive Service Task Force，USPSTF)以及美國消化病協(xié)會(American Gastroenterological Association)對結腸癌篩檢常用手段，包括：肛門指檢、糞便隱血試驗、乙狀結腸鏡、氣鋇灌腸和結腸鏡的應用作了評價，這是迄今為止對結腸癌篩檢是否有效的證據作的最權威最全面的回顧。

(1)肛門指診

肛門指診簡單易行，可查距肛門8cm內的直腸，國人結直腸癌約有30%在此范圍內，但歐美結直腸癌中僅10%可為肛門指診查及。國內海寧市結腸癌普查乙狀結腸鏡(15～18cm)的息肉檢出率為1.7%，而肛門指診僅為0.17%。加之大規(guī)模檢查時檢查者指端腫脹感覺失靈，造成檢出率下降。美國的1項病例對照研究顯示，病例選擇1971～1986年間45歲以上死于遠端直腸癌的病人與對照組相比在診斷前1年接受肛門指診的比率2組間無差異(OR=0.96)。因此肛門指診作為篩檢手段作用有限，但臨床上是對有癥狀者做全身體檢必不可少的一部分。

(2)糞便隱血試驗

腸道不顯性出血是結腸癌及大腸腺瘤最常見的早期癥狀，自1967年Greegor首先用FOBT篩檢結腸癌以來，由于其經濟、簡便、安全，FOBT一直是應用最為廣泛的結腸癌篩檢手段，現有的潛血試驗的方法主要為化學法和免疫法。

化學法中以愈創(chuàng)木酯試劑Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)應用最廣、研究最多。它是利用血紅素的類過氧化物酶活性在H2O2存在下與愈創(chuàng)木酯反應產生藍色;因此動物血、紅肉及一些蔬菜如紅蘿卜、蕪菁、花椰菜和某些藥物如鐵劑，非甾體解熱止痛藥等也能產生假陽性反應。一般認為正常人每天腸道生理性出血量小于2ml，而HemoccultⅡ的檢測敏感性為4～6ml/100g糞便，故FOBT陽性則提示為病理性出血。Ransohoff和Lang對FOBT作系統(tǒng)評價發(fā)現：單次未水化的FOBT篩檢結腸癌的敏感性為40%，特異性96%～98%，水化后敏感性增加到50%～60%，但特異性下降至90%，最近Lieberman等報道水化FOBT篩檢結腸癌敏感性為50%(95%CI：30%～70%)，對癌和癌前病變(大的絨毛狀伴非典型增生的腺癌)敏感性為24%(95%CI，19%～29%)，特異性為94%(95%CI，93%～95%)。西方國家50歲以上人群中在控制飲食條件下FOBT陽性率為2%，在FOBT陽性者中，約10%為結腸癌，30%為息肉。然而，在我國普查的正常人中化學法FOBT(聯苯胺法)的假陽性率可高達12.10%(23706/206125)，大大限制了其應用價值，這可能與國人其他消化道出血疾病如胃炎、胃潰瘍、胃癌及痔患病率高有關。

FOBT篩檢結腸癌的最早的臨床試驗是1975～1985年由Sloan-Kettering紀念癌癥中心主持，21756名40歲以上無癥狀者參加篩檢，隨機分篩檢組和對照組，在檢出的結腸癌中，篩檢組65%為Dukes’A和B期，而對照組僅33%;篩檢組10年生存率明顯高于對照組(P<0.001)，經隨訪10年后篩檢組結腸癌病死率比對照組下降43%(P=0.053)。該研究顯示了早癌比例提高，生存期延長和結腸癌死亡下降的一致性。對于FOBT用于篩檢結腸癌可以降低結腸癌病死率效果，已至少被3項設計良好的大規(guī)模隨機對照臨床試驗所證明，屬Ⅰ類證據，故USPSTF將其先定為A類推薦意見(即強烈推薦)用于人群篩檢。

(3)免疫法

FOBT是70年代末發(fā)展起來的，利用血紅蛋白與相應抗體的特異性免疫反應，避免了化學法需限制飲食的缺點，提高了篩檢的特異性和敏感性。國內浙江醫(yī)科大學于1987年研制成功反向間接血凝法(RPHA-FOBT)藥盒，在浙江省海寧市和嘉善縣對1組3034例有直腸息肉史的高危人群RPHA FOBT篩檢，檢出結直腸惡性腫瘤11例，息肉465例(其中腺瘤195例)，以60cm纖維腸鏡為參比標準，證明RPHA-FOBT篩檢結腸癌的敏感性為63.6%，特異性為81.9%，Youden指數為0.46，均優(yōu)于化學法。該研究也顯示RPHA-FOBT篩檢息肉的敏感性僅22.1%，但對惡變傾向大的絨毛狀及管狀絨毛狀腺瘤約有40%的陽性率。在此基礎上，鄭樹等在結腸癌高發(fā)區(qū)嘉善縣對75813名30歲以上者用序貫法進行結腸癌篩檢，RPHA-FOBT的總陽性率為4.2%，在篩出的21例結腸癌中Dukes’A和B期占71.4%。

美國現有多種免疫法FOBT試劑上市，如Hemeselect，InSure和FlexsureOBT等，均應用抗人血紅蛋白的單克隆或多克隆抗體來檢測糞便隱血。1項用InSure TM試劑對1組240名結腸癌的高危人群的檢測顯示InSureTM用于篩檢結腸癌的敏感性為87%(20/23)，對>10mm的腺瘤的敏感性為47.4%(9/19)，對1組40歲以上正常人群檢測的特異性為97.9%(88/98)，30歲以下正常人群的特異性97.8%(92/94)。研究證明包括InSureTM在內的免疫法FOBT不與肌紅蛋白，動物血紅蛋白反應，不受飲食和藥物干擾，而且對上消化道出血的糞便呈陰性反應。最近，美國癌癥協(xié)會(ACS)結腸癌顧問組評價了現有證據，認為與化學法FOBT相比，免疫法FOBT可以增加篩檢的特異性，在2003年ACS結腸癌篩檢指南中增添了以下的說明：“在檢測糞便隱血方面，免疫法隱血試驗易為病人接受，其敏感性和特異性優(yōu)于愈木酯法或至少與之相同?！?/p>

(4)乙狀結腸鏡

Gilbertsen早在50年代初開始用乙狀結腸鏡對結腸癌和息肉做篩檢，對18158人定期做了乙狀結腸鏡檢查(25cm硬鏡)，經25年隨訪發(fā)現，與全國平均數相比，篩檢組乙狀結腸和直腸癌的發(fā)病率明顯下降。由于硬性乙結腸鏡插入困難，病人接受率低，自從1969年發(fā)明光學纖維乙結腸鏡，1976年60cm纖維乙結腸鏡引入臨床以來，現25cm硬鏡已為60cm纖維腸鏡所替代，在美國已有80%以上的家庭醫(yī)師已裝備并使用60cm腸鏡。

美國的Kaisei健康檢查項目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup，MHC)將35～54歲的10713人隨機分成試驗和對照組。在接受篩檢的5156人中，檢出20例結腸癌，其Dukes’A期占60%，隨訪16年后發(fā)現5年生存率為90%，10年生存率為80%;而對照組Dukes’A期僅為48%，10年生存率也為48%。試驗組結腸癌死亡數明顯小于對照組(分別為12與29)。但進一步分析發(fā)現，如僅比較在乙結腸鏡所能達到的范圍內結腸癌病死率，試驗組和對照組的差異無統(tǒng)計學意義。

Lieberman等發(fā)現，在纖維乙結腸鏡檢出遠端結腸有息肉的患者，70%～80%在近端結腸也有新生物。1項隨機對照試驗發(fā)現在乙結腸鏡檢出息肉的患者，再做全結腸鏡，并摘除發(fā)現的腺瘤后，結腸癌的發(fā)生率下降80%。因此，60cm纖維腸鏡用于篩檢不僅可摘除在內鏡可達范圍內的癌前病變，并可作為做全結腸鏡的指征，從而可降低全部結腸癌的發(fā)病率。專家認為如乙結腸鏡發(fā)現息肉，需進一步做全結腸鏡的指征如下：65歲以上患者;絨毛狀或≥1cm或多發(fā)性腺瘤;有結腸癌家族史者。

據我國3147例結腸癌統(tǒng)計，82%發(fā)生在脾曲以下，即60cm腸鏡檢可達之處，因此，其應用價值似比西方國家大。浙江醫(yī)科大學腫瘤研究所將60cm纖維腸鏡作為結腸癌序貫篩檢的復篩手段，對初篩出的3162例高危人群做了60cm腸鏡檢查，發(fā)現結腸癌21例，息肉331例;在對另1組3034例高危對象中用60cm腸鏡檢出大腸惡性腫瘤11例，息肉563例。60cm腸鏡檢查前用甘露醇粉加大量飲水做腸道準備，腸道清潔度滿意或基本滿意者在95%左右，全部6000多例腸鏡檢查無一穿孔。根據我國的國情，60cm纖維腸鏡還無法用作初篩手段，但是作為1個簡便可行、相對可靠的復篩或診斷措施還是值得大力推廣的。

目前至少已有2項病例對照研究顯示用乙狀結腸鏡篩檢，可降低結腸癌的病死率，在Selby的研究中用的是乙狀結腸硬鏡檢查，而Newcomb的研究中主要是纖維乙結腸鏡檢查，2項研究均顯示曾做過1次以上乙結腸鏡檢查者比從未做過鏡檢者，死于遠端結腸和直腸癌的危險性降低70%～90%。

Thiis-Evensen等報道，1983年從挪威一般人群中抽取799名對象，隨機分成乙結腸鏡篩檢組和對照組，篩檢組中81%接受了乙結腸鏡檢，如發(fā)現息肉再做全結腸鏡。13年后(1996)，2組中有451人(71%)接受全結腸鏡檢查，發(fā)現篩檢組和對照組間息肉發(fā)生率無差異，但篩檢組高危息肉(≥1cm，有非典型增生者)發(fā)生率似低于對照組(RR=0.6，95%CI：0.3～1.0，P=0.07)，另據登記篩檢組發(fā)生2例結腸癌而對照組為10例(RR=0.2，95%CI：0.03～0.95)。但由于篩檢組總體死亡率大于對照組(主要由于心血管疾病死亡)，難以得出乙結腸鏡篩檢有利于降低結腸癌病死率的結論。目前，在英國和美國有2項乙狀結腸鏡篩檢結腸癌的隨機對照人群試驗正在進行之中。盡管乙狀結腸鏡篩檢結腸癌的效果尚缺乏可靠的證據，但ACS和USPSTF仍將60cm纖維腸鏡檢查推薦為結腸癌篩檢的主要手段之一。

(5)全結腸鏡

單獨用全結腸鏡做結腸癌篩檢降低結腸癌發(fā)病率和病死率尚無臨床試驗的結果證實，但全結腸鏡往往與其他篩檢手段，如FOBT或乙狀結腸鏡合用，對于降低結腸癌發(fā)病和死亡的效果是明確的。Lieberman和Imperiale的研究均顯示在脾曲以上檢出有進展性新生物(≥1cm直徑，絨毛狀伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并無遠端結腸及直腸息肉，提示用全結腸鏡作為篩檢手段的必要性。但是結腸鏡費用昂貴，準備繁復，病人接受程度差，且有一定的并發(fā)癥率(嚴重并發(fā)癥率穿孔出血約0.3%，病死率約1/20000)，故單用結腸鏡做篩檢的合理性有待進一步驗證。

(6)氣鋇雙重對比灌腸

盡管ACS推薦意見中把每5年做1次氣鋇雙重對比灌腸(DCBE)作為結腸癌篩檢手段，但沒有研究證明DCBE對降低結腸癌發(fā)病和死亡有效。Winawer等用全國息肉研究的資料，以全結腸鏡檢查的結果為金標準，對DCBE作評價，發(fā)現對<0.5cm的息肉dcbe的敏感性為32%，0.6～1cm的息肉為53%，對>1cm的息肉(包括2例癌性息肉)為48%，而DCBE的特異性為85%。DCBE的敏感性雖較低，但可檢查全結腸，并發(fā)癥率低，廣泛為醫(yī)務人員和病人接受，故仍可作為結腸癌篩檢手段之一。

(7)其他技術

針對近年來出現的檢測結腸癌和腺瘤性息肉的新技術，美國癌癥協(xié)會結腸癌顧問組(ACS Colorectal Cancer Advisory Group)于2002年4月召開研討會，對CT結直腸成像術、免疫法糞便潛血試驗、糞便分子標志以及膠囊錄像內鏡在結腸癌篩檢中的效果進行評價并得到一致意見。

CT結直腸成像術(CT Colonography)又稱虛擬結腸鏡(virtual colonoscopy)始出現于1994年，是利用螺旋CT快速多重掃描，對結腸內部結構作二維或三維成像，模擬結腸鏡的結果，但避免了結腸鏡的侵入性操作。據美國多個中心研究結果顯示對于>1cm的息肉CT結直腸成像術的敏感性接近90%，而對<0.5cm者則下降到50%左右，而對結腸癌的敏感性則為100%而且無假陽性。

結腸癌變過程涉及多基因突變，腫瘤細胞及其前體細胞中突變的DNA脫落排出，用PCR技術擴增便可從糞便中檢出。用糞便中突變DNA作為分子標記檢測結腸癌是近年來發(fā)展的新技術。EXACT公司研發(fā)的突變DNA檢測試劑盒，檢測包括K-ras，APC，p53基因上結腸癌常見的15個突變位點及在微衛(wèi)星不穩(wěn)定標記bat-26上的突變點。在1項小樣本的雙盲試驗中61例對象包括22例結腸癌，11例大腺瘤和128名正常人。糞便突變DNA對結腸癌的敏感性為91%，腺瘤的敏感性為82%，特異性為93%，如不包括K-ras突變，則腸癌的敏感性不變，腺瘤下降為73%，而特異性則上升為100%。

顧問小組回顧了這些新技術并得出一致結論：CT結直腸成像術和糞便突變DNA檢測是有前景的新技術，但目前尚無足夠證據推薦其為篩檢手段，對于免疫法潛血試驗則認為其敏感性和特異性優(yōu)于或等于化學法，同時對患者而言使用更為方便。對于膠囊錄像內鏡(capsule video endoscopy)，因其設計限于檢查上消化道和小腸，并不適合于結腸癌和息肉的檢查。

(8)篩檢方案

1980年美國癌癥協(xié)會(ACS)提出結腸癌篩檢指南，后雖經多次修改，但基本要點并無改變。針對結腸癌的高危人群美國胃腸病學會(American Gastroenterological Association)提出結腸癌危險度分層篩檢方案。

①鑒于我國結腸癌發(fā)病率相對低，發(fā)病年齡提前，衛(wèi)生資源有限，ACS的方案難以在中國推行。在以往工作基礎上鄭樹等提出結腸癌的序貫法人群篩檢模式。

A.用調查表作結腸癌危險度數量化評估，計算出每一受檢對象罹患結腸癌的風險度AD值，以AD≥0.3為陽性閾值;同時對受檢對象做RPHA FOBT，以此2項初篩出高危人群。

B.對高危人群用60cm纖維腸鏡做復篩。

C.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪，FOBT持續(xù)陽性則推薦做全結腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。

②用此模式在結腸癌高發(fā)現場嘉善縣30歲以上75 813人中，篩出高危人群4299人，完成60cm腸鏡3162例(73.6%)，檢出結腸癌21例，其中結腸癌占62%，Dukes A B期占71.4%。在該方案推廣的基礎上，檢查者又提出進一步優(yōu)化的方案：

A.篩檢對象≥40歲。

B.有以下1項者應作60cm纖維腸鏡檢查：RPHA FOBT陽性;一級親屬患結腸癌史;本人以往有癌腫史;有2項以上下列癥狀者，如慢性便秘，黏液血便，慢性腹瀉，腸息肉史，慢性闌尾炎，精神刺激史。

C.如60cm腸鏡檢查陰性，FOBT復查陽性，應做全結腸鏡或氣鋇雙重造影。

算出每一受檢對象罹患結腸癌的風險度AD值，以AD≥0.3為陽性閾值;同時對受檢對象做RPHA FOBT，以此兩項初篩出高危人群。

D.對高危人群用60cm纖維腸鏡做復篩。

E.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪，FOBT持續(xù)陽性則推薦做全結腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。

3.三級預防

對臨床腫瘤患者積極治療，以提高患者的生活質量并延長生存期。