胰腺癌

(一)治療

迄今胰腺癌這一難治性腫瘤依然困擾著腫瘤學家和外科學家，圍繞這一疾病，有關醫(yī)學的各個學科均在尋找新的治療手段，但目前根本的治療原則仍然是以外科手術治療為主結合放化療等綜合治療。

1.胰腺癌的外科治療

手術是惟一可能根治的方法。手術方式包括胰頭十二指腸切除術、擴大胰頭十二指腸切除術、保留幽門的胰十二指腸切除術、全胰腺切除術等。但因胰腺癌的早期診斷困難，手術切除率低，術后五年生存率也低。

對梗阻性黃疸又不能切除的胰腺癌，可選擇膽囊或膽管空腸吻合術，以減輕黃疸，提高患者的生存質量。也可在內鏡下放置支架，緩解梗阻。

(1)手術前的準備

手術前良好或適當?shù)男姆渭澳I臟功能是必需的。盡管病人手術前常有體重減輕，但其營養(yǎng)狀態(tài)必須保證手術的安全。當白蛋白小于3 g/dl或在手術前等候時間里，應進行腸內營養(yǎng)。當腫瘤發(fā)生在胰頭或有胰管梗阻時，可適當補充胰酶。梗阻性黃疸會使肝臟、腎臟及免疫功能受損。對于手術前是否進行膽管的支撐或引流還存在爭論。有調查表明，手術前常規(guī)地行膽管支撐以減少黃疸并沒有減少并發(fā)癥和病死率，因此不推薦手術前的內鏡或其他方式的減黃，只要在早期黃疸發(fā)生時能盡早手術治療就及早手術，以爭取早期治療的機會。但是，為降低膽道壓力和減少膽管炎發(fā)生的機會，以及為保證減少手術后并發(fā)癥的發(fā)生，特別是腎衰竭，適當?shù)貞脙如R膽道支撐是必要的。這種支撐最好采用10F或更大一點的塑料支架，而擴張的金屬支架對腫瘤不能切除病人的治療是較好的，但對估計可手術的病人則不應采用，金屬支架可引發(fā)嚴重的炎癥反應并最終滲入到膽管壁內，造成手術的復雜。進展期腫瘤和較大體積的腫瘤不應作為根治手術的禁忌證。事實上，在美國主要的醫(yī)學中心，多數(shù)Whipple手術所切除的瘤體均在3～5cm，我國的情況還未見完整的統(tǒng)計。病人的年齡因素則要結合病人具體情況和手術醫(yī)師的技術及醫(yī)護條件來綜合考慮，并不是高齡就不能進行根治手術。

(2)手術治療及其管理和監(jiān)測

①確定手術切除的適應證和時機：判斷是否具備切除手術的適應證和時機，不僅是在手術前通過身體檢查和影像學診斷，很多時候是在手術中做出最終決定，因此需要有一定的原則。通常有肝臟或腹膜后轉移，或轉移的淋巴結不在Whipple手術切除范圍之內，如遠處淋巴結轉移等情況則不實施切除手術。探查開始時，應仔細檢查腹腔及其內容物，對任何可疑的轉移區(qū)域進行活檢。在獲得冰凍切片的診斷時，即已決定了手術切除的可能性。在沒有遠處轉移的情況下，還要估計腫瘤是否侵犯主要大血管結構，如腸系膜上動脈和靜脈、腹腔動脈和肝動脈，尤其是腸系膜上靜脈的侵犯，常常使手術終止。

②胰頭十二指腸切除術(Whipple手術)：胰頭十二指腸切除術是治療胰腺癌的主要術式。第1例壺腹周圍癌切除術是德國外科醫(yī)生Kausch于1909年分兩期進行的。1935年，Whipple用相似的方式進行了此手術，并在1942年改進為一期切除手術，切除后吻合順序為膽、胰、胃與空腸吻合，即形成今天的胰頭十二指腸切除術。1944年Child將空腸斷端和胰腺斷端吻合，然后行膽總管空腸端側吻合及胃空腸端側吻合，即胰、膽、胃與空腸吻合，稱之為Child法。Child法和Whipple法是目前較常用的手術方式。目前國內外該手術的死亡率最低的為≤2%。胰頭十二指腸切除術的主要過程如下：

A.常規(guī)探查：檢查腹腔有無遠處轉移和癌瘤侵犯，初步判定能否切除。進展期胰頭癌有時浸潤橫結腸系膜根部形成癌性攣縮(或稱癌臍)，多意味腸系膜上靜脈被癌浸潤，如無進行血管切除的準備與條件時，一般應放棄進一步探查，行姑息性手術。胰頭部觸摸時的硬化感，需與胰腺炎的鈣化相鑒別。還需要注意肝十二指腸韌帶的內容，包括膽總管內有無腫瘤和結石;觸摸十二指腸時，注意降部內側乳頭有無腫物。離斷胃結腸韌帶，剪斷橫結腸系膜和胰頭之間疏松組織，顯露十二指腸降部和胰頭部前面，此時可選用活檢細針進行多點穿刺抽取組織標本送病理細胞學檢查，要注意進針方向，盡量向胰腺前上方進針，以免損傷主胰管。至于切取局部活體組織做冰凍切片檢查，應持慎重態(tài)度，因胰腺癌腫團塊周圍往往有慢性胰腺炎的改變，如取材不當易造成誤診或漏診，如癌腫不能切除，尚有發(fā)生胰漏、出血和膿腫的危險。

B.分離探查：剪開十二指腸降部外側腹膜，切開肝胃韌帶及肝十二指腸韌帶，延至十二指腸水平部乃至橫結腸系膜根部，鈍性分離胰腺后疏松組織，向左側翻起十二指腸及胰頭部，將十二指腸和胰頭部從腹膜后充分地游離，檢查癌瘤和腔靜脈、腸系膜上動脈和靜脈、腹腔動脈和肝動脈之間有無侵犯，尤其是門靜脈的侵犯。應在胰腺后面無明顯阻力分離出門靜脈和腸系膜上靜脈，此步是最終決定能否行根治手術的關鍵，但有時雖然已能完全分離，但切斷胰腺后發(fā)現(xiàn)癌浸潤部分門靜脈，如右后側壁，此時，常要準備行部分門靜脈血管切除和人工血管吻合。

C.切除病變及周圍組織：切除膽囊、切斷肝總管或膽總管，如為胰頭癌，則必須在肝總管下段離斷膽管;切除遠端胃，其范圍取決于病人年齡及有無胃酸過多等，最多可達胃遠端1/2，大網(wǎng)膜應按胃癌根治術要求處理;切斷胰腺，其范圍一般在腹腔動脈左緣，而壺腹癌或一些良性病變則可在胰腺頸部作為切除線。在切斷胰腺時，先在胰腺邊緣四點縫扎，預防胰腺橫行血管的出血，應邊切開胰腺，邊剝離胰管并仔細保護，插入與原胰腺管管徑相適宜的硅膠管，并用可吸收線在胰腺管縫合1～2針來固定硅膠管，注意結扎胰腺背面的一些靜脈血管。在腸系膜左側根部確認出Treitz韌帶，觸摸清楚腸系膜上動脈，結扎空腸動脈第一支和第二支，在Treitz韌帶下10cm處切斷空腸，近端關閉，遠端備與胰腺做套入式吻合。最后處理胰腺鉤突，主要注意此處有多條小靜脈匯入到腸系膜上靜脈，必須仔細逐一結扎后切斷，以免損傷腸系膜上靜脈，發(fā)生大出血。應將胰頭鉤突全部切除，同時廓清腸系膜上動靜脈周圍的淋巴結。

D.重建消化道：主要有以胰腸、膽腸和胃腸吻合順序的Child法和以膽腸、胰腸及胃腸吻合的Whipple法。目前較流行的是Child法，其胰腸吻合采用胰腺與空腸端端嵌入吻合法，均行全層加漿肌層縫合。有時胰腺斷面較空腸腔寬厚，為防止硬性套入造成腸壁血液循環(huán)障礙，影響吻合口愈合，須將胰腺上、下緣楔行切除或只做下緣楔行切除，以將胰腺楔行套入。常規(guī)方法行膽腸吻合，仍然需要放置T形管，其尺寸應大小適宜;不能太大，也不能太小。還有人用放置導尿管來起支撐作用。最后行胃空腸吻合，一般距胰腸吻合口下40～50cm，于結腸前胃斷端與空腸吻合。如需腸內營養(yǎng)，還需腸造瘺，其營養(yǎng)管應送入吻合口下輸出段空腸內，胃管也要深入到輸入段。Whipple法是將空腸遠側斷端閉合后拉至結腸后先行膽腸吻合。胰腸吻合則分兩種：一種是胰管空腸端側吻合，適用于胰管明顯粗大擴張者;另一種是胰管空腸內移植法，此法需將胰腺管內插入一硅膠管與胰腺管固定。不管Child法還是Whipple法，為防止胰瘺的發(fā)生，主張均在主胰腺管內放置導管引流胰液。

③改良的胰十二指腸切除術

A.保留幽門的胰頭十二指腸切除術：由于標準的胰頭十二指腸切除術常有體重丟失和營養(yǎng)障礙，許多外科醫(yī)師尋求對其改良，保留幽門的胰頭十二指腸切除術就是如此。該術式保留了胃貯存和消化功能，促進消化，預防傾倒綜合征，有利于改善手術后的營養(yǎng)。雖然手術的程度減輕了，但并沒有降低手術后的存活率，并適應于近來對手術后生存質量提高的要求，所以自20世紀70年代以來得到了一定的推廣。然而人們最關注的是這一改良是否影響惡性腫瘤的根治程度和遠期生存率。對于手術后病人的營養(yǎng)狀態(tài)和根治程度與標準的胰十二指腸切除術相比較，雖然有不少的文獻報道，但迄今仍然無令人信服的資料來對此問題做出結論。因為有一個關鍵問題是不能隨機地選擇病人來做這兩種手術，常常是根據(jù)病人的具體情況決定術式。一般認為胰頭周圍的良性病變、壺腹癌、惡性程度較低的胰頭部腫瘤、癌腫尚未浸潤幽門及十二指腸等，可采用此術式。惡性病變需要切斷胃右動脈以利于淋巴結廓清，可能對胃幽門及十二指腸球部的血供有影響，術后有部分病人發(fā)生胃排空延遲，故術中應加行胃造瘺，以減輕病人因手術后長時間留置鼻飼管帶來的痛苦。

B.擴大的胰頭十二指腸切除術：胰腺癌多為胰管上皮發(fā)生的腺癌，淋巴結轉移是胰腺癌轉移的重要途徑。胰腺癌的轉移和擴散除淋巴結轉移和癌向周圍組織浸潤外，沿神經(jīng)束擴散是胰腺癌轉移的另一種方式，因此，所謂擴大的根治切除術除廓清淋巴結外，還應廓清腹腔動脈、腸系膜上動脈及腹主動脈旁的神經(jīng)叢。腸系膜上周圍神經(jīng)叢完全切除可導致頑固性腹瀉。此外還需切除胰腺周圍的軟組織，所以全部的手術包括切除門靜脈、肝動脈和腸系膜上動脈在內的全部或大部胰腺及其周圍軟組織和淋巴結、肝門以下膽道、十二指腸、部分空腸、胃和整塊橫結腸系膜。由于擴大手術早期并發(fā)癥發(fā)生率高，手術死亡率高，遠期生存率不理想，故在歐美及我國并沒有得到廣泛應用，即使在多數(shù)學者主張此擴大手術的日本，仍有不少學者對此持有異議。

④術后并發(fā)癥及其防治

A.胰瘺：常是胰腺切除術后致命和最常見的并發(fā)癥。多發(fā)生于術后5～7天。病人出現(xiàn)腹脹、腹痛、高熱，腹腔引流液增加，如腹腔引流液淀粉酶升高，可確定為胰瘺。一般采用非手術療法，因手術難以修復。不同的消化道重建方法對預防胰瘺的發(fā)生有重要意義。中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院總結胰頭十二指腸切除術118例，采用Whipple法的42例中10例發(fā)生胰瘺，其中6例死亡;而采用Child法75例中2例發(fā)生胰瘺，1例死亡。Child法胰瘺發(fā)生率明顯低于Whipple法。目前國內較少采用Whipple法重建消化道。手術中注意胰腸吻合的嚴密，特別是主胰管內導管的放置及引流，腹腔引流要充分，最好采用潘式引流管，必要時加雙腔引流管引流。早期持續(xù)應用抑制胰液分泌的藥物，如生長抑素及其衍生物。

B.腹腔出血：分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性出血常在手術早期，多為鮮血自引流管流出，多由于術中止血不徹底或凝血功能障礙所致;應嚴密觀察，立即輸液和輸血，應用止血藥物，若病情不見好轉，應立即開腹探查。繼發(fā)性出血多發(fā)生于術后1～2周，多由于胰瘺胰液流入腹腔，消化腐蝕周圍組織所致，應積極采取非手術治療;如有活躍出血時，可考慮血管造影檢查，但有時仍難以發(fā)現(xiàn)出血部位，手術止血常難以成功，應持慎重態(tài)度。原發(fā)性出血還可發(fā)生在胰腺或空腸的切緣，主要是手術中止血不徹底，造成手術后局部出血和形成血腫，血腫壓迫更進一步使吻合口血運不好，造成吻合口瘺或胰瘺，所以局部出血常常和各種瘺相關聯(lián)，需密切觀察引流管情況，如有持續(xù)性出血，應立即再次手術。預防主要是手術中止血徹底，另外還可將生物蛋白膠涂于胰腺斷端和吻合口周圍，一方面止血，另一方面還可有適當?shù)酿ず献饔谩?/p>

C.胃腸道出血：術后早期出血可考慮胃黏膜下止血不徹底或凝血功能障礙。術后1周左右出血多認為是應激性潰瘍出血，可按應激性潰瘍出血處理，手術后早期常規(guī)應用抗酸藥。

D.腹腔內感染：是一種嚴重并發(fā)癥，多由胰瘺、膽瘺或腹腔滲血合并感染所致?？捎懈雇锤邿?，身體消耗，發(fā)生貧血、低蛋白血癥等。加強全身支持治療，應用高效廣譜抗生素。

E.膽瘺：較少發(fā)生，一旦發(fā)生主要靠通暢引流，一般可以治愈，引流不暢及有腹膜刺激征者應手術探查。

2.胰腺癌的姑息治療

(1)外科姑息手術的指征：對于胰腺癌姑息治療是重要的。因為大約88%的病人由于腫瘤局部擴散和轉移而不能實施根治性手術，當原發(fā)腫瘤不能切除時，外科醫(yī)師必須決定采取何種姑息性措施來減輕膽道或十二指腸的梗阻。此外，還需要內外科配合以處理黃疸、疼痛、體重丟失、胰腺功能不足，甚至抑郁和衰竭等。還有就是內科放膽道支架或引流失敗，或放入支架后重新梗阻甚至發(fā)生膽管炎等情況，亦需要外科處理。選擇姑息減黃手術，不僅在手術前要做出判斷，而且在開腹后應詳細探查腹腔，探查的方法及順序同胰頭十二指腸切除術。通常如腫瘤侵犯腸系膜根部或門靜脈即認為不適合做根治性切除，而行姑息手術，必要時還需細針穿刺細胞學或活體組織檢查證實后方能實行。

(2)外科姑息手術的方法：對于不適合做根治性手術的病例，常常需要解除梗阻性黃疸，一般采用膽囊空腸吻合術，無條件者可做外瘺(膽囊造瘺或膽管外引流)減黃手術，多數(shù)病人能夠短期內減輕癥狀，改善周身狀態(tài)，一般生存時間約在半年左右。姑息減黃手術主要有以下幾種：

①膽囊空腸襻式吻合術：膽囊空腸襻式吻合術是將膽囊與空腸吻合后，為預防膽道上行感染，在Treitz韌帶下方15cm常規(guī)行空腸兩側間側側吻合(Braun吻合)。此種膽囊空腸吻合術具有容易顯露、吻合方便、手術時間短、并發(fā)癥少等優(yōu)點，可作為首選術式。

②膽囊空腸Roux-en-Y吻合術：膽囊與空腸Roux-en-Y吻合術是距Treitz韌帶下方15cm切斷空腸，將遠端空腸經(jīng)結腸前或結腸后拉到膽囊附近。空腸與膽囊間的吻合方法為將空腸斷端縫合閉鎖，行膽囊空腸端側吻合，亦可采用端端吻合。此法雖然操作稍復雜，但術后發(fā)生上行膽道感染的機會較少。

手術中如見膽囊不擴張時，說明膽汁不能進入膽囊，此時應選擇空腸與肝總管或空腸與膽總管吻合術。如確實采取膽囊空腸吻合術時，應同時加膽囊管與肝總管或膽總管間的側側吻合，確保膽汁引流通暢。若合并膽道感染，膽囊炎癥水腫嚴重，宜行膽囊造瘺術。

③膽總管空腸吻合術：膽囊空腸吻合雖然簡單，但療效不及膽總管空腸吻合術。一般膽囊空腸吻合術后平均生存時間為4.7～6.7個月，復發(fā)黃疸與膽管炎為1.5%～64.0%，平均為20%;而膽管空腸吻合術后平均生存時間為5.7～9.2個月，復發(fā)黃疸與膽管炎為7.3%～16.6%，平均8%。上述情況表明，膽管空腸吻合較膽囊空腸吻合效果要好一些。膽管(膽總管或肝總管)與空腸吻合可采用Roux-en-Y形側側或端側吻合，如膽管有擴張(一般大于2cm)則最好選擇端側吻合。應常規(guī)放置膽道引流，起到膽道及吻合部位的減壓作用。

④胃腸、膽腸雙重吻合術：胰頭癌常致十二指腸第二段梗阻，體部癌則易致第四段梗阻。胰腺癌合并梗阻性黃疸及十二指腸梗阻時，適合行胃腸、膽腸雙重吻合術。手術前應進行內鏡或胃腸X線檢查，以明確有無梗阻情況。在病人有梗阻癥狀或體征，或內鏡等所見有梗阻，或手術中見十二指腸有狹窄或受壓時，方采用此雙重吻合。一般不主張在無明顯體征時進行預防性胃腸吻合。有時胰腺癌侵及腹膜后的胃腸運動神經(jīng)，將導致胃腸蠕動麻痹，臨床上表現(xiàn)的梗阻癥狀為功能性梗阻，若行胃腸吻合，不僅不必要，而且還是無效的。手術方法有在膽腸吻合的基礎上再加胃空腸襻式或Roux-en-Y式吻合。還有的情況是在膽腸吻合后又行二期胃腸吻合，以解決病人的進食問題。

3.胰腺癌的綜合治療

胰腺癌由于惡性程度高，手術切除率低，預后不良。盡管手術仍然是首要的治療方法，但由于胰腺癌常常發(fā)現(xiàn)較晚，而喪失根治的機會，因此需要對胰腺癌進行綜合治療。迄今同大多數(shù)腫瘤一樣，還沒有一種高效和可完全應用的綜合治療方案。現(xiàn)在的綜合治療仍然是以外科治療為主，放療、化療為輔，并在探討結合免疫和分子等生物治療的新方法。

(1)放射治療：胰腺癌是對放療敏感性較低的腫瘤。由于胰腺位置深在，周圍的胃腸、肝腎、脊髓等對放射線耐受性較低，不利于胰腺癌的放射治療。但近年來，隨著術中放療及在CT精確定位下制訂治療計劃和多野體外放療的開展，放射治療已成為胰腺癌治療中的主要手段之一。術后和不能手術切除的晚期胰腺癌，單純放療對患者的生存期無顯著影響。聯(lián)合放、化療則可有效地緩解癥狀，減輕疼痛，改善生存質量，并使生存期延長。術中放療能夠在直視情況下確定靶區(qū)，使照射部位更加精確，從而最大限度地保護周圍正常組織，但需要特殊的設備，并且只能作單次照射。近年來，有主張在術前進行放、化療，以控制腫瘤的轉移。

①術中放療：術中放療用10～20 MeV高能電子線，在充分顯露腫瘤組織，移開周圍胃腸等正常組織，將限光筒準確地對準瘤床，術中一次大劑量15～25Gy，照射時間4～6min。術中放療應包括腹主動脈、腹腔動脈旁及腸系膜上動脈在內的區(qū)域。根據(jù)國內外報道，術中放療止痛效果為60%～98%，中位生存期為3～11個月。

②術后外部放療：手術后2周開始外部放療，10 MeV X線，腹前加腹兩側野等多中心照射，每次180～200cGy，每周3次，劑量4～6周40～60 Gy，可連續(xù)治療，也可分段治療。術中加術后放療，可以減輕病人疼痛，使瘤體縮小。病人中位生存期為4～16個月。

③精確放療：近年來，隨著計算機技術和CT等影像技術的飛速發(fā)展，對腫瘤可進行精確的三維定位，由計算機控制的放射可準確照射到靶組織而對周圍組織無明顯損害。這一最先開始應用于腦外科的立體定向放射技術(SRS)，也應用到了胰腺組織。在SRS技術中，首先發(fā)展出了三維適行放療(3D-CRT)，3D-CRT能夠使高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上并與靶區(qū)的實際形狀相一致。最新發(fā)展起來的是調強放療(IPMT)。IPMT是通過改變靶區(qū)內的放射強度，使靶區(qū)內任何一點都能達到理想的劑量，實際上它是不均勻照射。步驟是：病人選擇→病人固定→CT/MRI掃描→靶區(qū)和敏感組織確定→逆向計算系統(tǒng)→資料庫→治療計劃驗證→照射劑量驗證→治療實施→總結隨訪。由于胰腺位于腹膜后，位置相對固定，所以適用于這種精確放療。因為IPMT只對要照射的腫瘤組織起作用，而照射不到周圍的胃腸等組織，所以極大地改善了原來放療所造成的胃腸道炎癥，其放療后的不良反應也較傳統(tǒng)放療要小得多，而且還隨時根據(jù)CT情況調整治療計劃。由于這僅是20世紀90年代末期開展的技術，所以還未見完整的有關病人生存率等臨床分析報告，但目前應用已取得良好開端，并將是今后放療的發(fā)展方向。其缺點是費用較一般放療昂貴，設備要求高。但隨著技術的進一步發(fā)展，會越來越普及。為取得這一治療的良好效果，需有一定的前提支持。特別是有黃疸的病人，應先行內科或外科減黃治療，并予以適當營養(yǎng)支持后，再進行此項療法。

單純的放療依然還不能取得較好的結果，最好還需結合放射治療后的化療。歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)近來公布了一項隨機調查顯示，在一組經(jīng)切除手術后總照射劑量為4000cGy下，給予氟尿嘧啶500mg/m2，3次/d，在放療結束后再用2年，治療組2年生存率是43%，對照組是18%。說明了放療結合化療有明顯的療效。

(二)預后

胰腺癌是一高度惡性的腫瘤，預后極差，盡管在過去的50年中付出了很大的努力，但在提高胰腺癌生存率方面并未取得較大進展。未接受治療的胰腺癌病人的生存期約4個月，接受旁路手術治療的病人生存期約7個月，切除手術后病人一般能生存16個月。美國國立衛(wèi)生研究院報告，胰腺癌總體1年生存率為8%，5年生存率為3%，中位生存期僅2～3個月。我國外科的統(tǒng)計資料顯示，5年生存率僅為5%左右。早期診斷和早期治療是提高和改善胰腺癌預后的關鍵，有資料顯示早期徹底根治腫瘤，5年生存率可>20%。若腫瘤局限于胰頭部(≤2cm)，施行胰腺全切除術或Whipple手術可有15%～20%的5年生存率。手術后應用放化療等輔助治療可提高生存率。對手術輔助化療并加用放療的患者，其2年生存率可達40%。

雖然近年來針對胰腺癌的影像學診斷技術和分子生物學檢測手段取得了一定的進展，但其早期診斷問題遠未解決。85%的病人就診時已屬晚期，臨床確診的病例中只有10%～15%的患者有手術切除的機會，其中能根治者僅為5%～7.5%，因此中晚期胰腺癌的治療是臨床工作中必須正視的現(xiàn)實問題。另據(jù)美國的調查統(tǒng)計顯示，胰腺癌總的手術切除率和5年生存率在過去20年中無顯著變化，面對如此嚴峻的現(xiàn)實，不得不承認，在人類跨入21世紀的今天，對胰腺癌的診斷和治療，醫(yī)務工作者仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。如何在現(xiàn)有條件下提高胰腺癌的早期診斷率，加強綜合治療，改善預后，需要我們更加重視并進一步努力。