設(shè)想你遠(yuǎn)征沙漠，出發(fā)前只有一次喝水機(jī)會(huì)。想到大漠的干燥，你大概會(huì)想喝得再撐也得忍著再多喝些。要是在沙漠中遭遇了口渴難耐卻無(wú)水可喝的緊急局面，你又會(huì)多么希望能“掐滅”自己的口渴感，專心趕往補(bǔ)給點(diǎn)?渴了想喝水是人人有的感受，但控制渴不渴的“開(kāi)關(guān)”在哪里?
近日，來(lái)自哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系教授查爾斯·朱克(Charles S. Zuker)的團(tuán)隊(duì)在小鼠中發(fā)現(xiàn)了兩套不同的神經(jīng)元群，它們的活動(dòng)分別能激起或抑制小鼠的渴覺(jué)。研究結(jié)果上周發(fā)表《自然》上。
“變渴”神經(jīng)元群 再不缺水也渴
在大腦中，有一些血管豐富而缺乏健全血腦屏障的結(jié)構(gòu)，被稱為“室周器”。以往的研究表明，身體脫水會(huì)激活下丘腦室周器的一系列區(qū)域，穹窿下器(SFO)就是其中之一。朱克和同事試圖在當(dāng)中找出會(huì)對(duì)脫水產(chǎn)生應(yīng)答的特定神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)在對(duì)小鼠進(jìn)行48小時(shí)的飲水限制后，這個(gè)區(qū)域中有約30%的神經(jīng)元受到激活——而這些神經(jīng)元基本上都同時(shí)表達(dá)鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(CamKII)和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)。
研究者隨即盯上了這些渴覺(jué)開(kāi)關(guān)“嫌疑人”。利用光遺傳技術(shù)，他們將光敏感通道轉(zhuǎn)入穹窿下器，并設(shè)法使得CamKII陽(yáng)性神經(jīng)元活動(dòng)受激光控制。只要受到特定的藍(lán)光刺激，這些神經(jīng)元就會(huì)被激活。“這項(xiàng)技術(shù)讓我們得以在這些神經(jīng)元中裝上一個(gè)‘分子開(kāi)關(guān)’，而光線就是幫助我們調(diào)控它的手。”
有了這個(gè)分子開(kāi)關(guān)的幫助，研究者仿佛化身為“精神控制者”，讓小鼠唯命是從：當(dāng)目標(biāo)神經(jīng)元被激光激活，小鼠就會(huì)隨即開(kāi)始尋找水源并大量飲水;而光刺激一旦停止，小鼠會(huì)在幾秒內(nèi)停止舔水喝的行為。更令人訝異的是，即便小鼠在光刺激之前已經(jīng)喝飽了水，只要研究者打開(kāi)激光，小鼠仍會(huì)立刻貪婪地繼續(xù)舔水喝。在短短15分鐘內(nèi)，這些小鼠能多喝接近自身體重8%的水量——它們明明不缺水，但它們的喝水行為跟限水48小時(shí)后那些渴得要命的小鼠沒(méi)多大區(qū)別。
SFO中的CamKII陽(yáng)性神經(jīng)元被光(Light)激活后，小鼠立即產(chǎn)生尋找行為，并大量飲水;即使小鼠已經(jīng)喝夠了水，光刺激依然能使小鼠繼續(xù)喝水;此外，光刺激并不會(huì)誘導(dǎo)進(jìn)食行為。視頻來(lái)源：Nature
不過(guò)，這些神經(jīng)元讓小鼠“變渴”的服務(wù)定位很精準(zhǔn)：它們只管喝水。在諸如礦物油、甘油、聚乙二醇乃至蜂蜜這樣的“飲料”面前，受激光刺激的小鼠都不為所動(dòng)。此外，雖然渴不渴被研究者操控了，但小鼠原本的味覺(jué)功能并沒(méi)有受到影響——即便是被激光弄渴了的小鼠，也不會(huì)去喝加有苦味劑或過(guò)多食鹽的水。再怎么渴，也不能“飲鴆止渴”嘛。
“止渴”神經(jīng)元群 再缺水也不渴
“望梅止渴”的故事大家都聽(tīng)過(guò)，但能夠抑制渴覺(jué)的細(xì)胞到底在哪里?朱克在小鼠的穹窿下器中鑒別出3種互不重疊的、遺傳上可分的神經(jīng)元群：一種是上述的“變渴”神經(jīng)元群，剩下兩種則分別是以表達(dá)囊泡型γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(Vgat)和膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)為特征的神經(jīng)元群。
朱克和同事發(fā)現(xiàn)，激活Vgat陽(yáng)性的神經(jīng)元就像擰緊了渴覺(jué)的“水龍頭”，口渴動(dòng)物的飲水行為會(huì)隨即被削弱超過(guò)80%。這種現(xiàn)象在所有接受測(cè)試的小鼠身上都有出現(xiàn)，而且與激光刺激同樣有著非常緊密的時(shí)間聯(lián)系。當(dāng)這些神經(jīng)元被激光激活，即便是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間限水的小鼠，也還是會(huì)大幅度減少飲水量，仿佛在激光開(kāi)啟的瞬間，它們不是原本渴得要命的自己。后續(xù)研究提示，Vgat陽(yáng)性神經(jīng)元的激活也只專一地影響小鼠的喝水動(dòng)機(jī)，而不影響缺鹽或餓肚子的小鼠正常攝入鹽或糖。
完整機(jī)制還得繼續(xù)摸索
從朱克的結(jié)果看，口渴與否由兩類(lèi)神經(jīng)元發(fā)號(hào)施令。它們負(fù)責(zé)感受生物體是否缺水，隨之激活或抑制，發(fā)出類(lèi)似“好渴，得喝水啦!”或者“水分充足，別喝了”的信號(hào)。“這些神經(jīng)元群之間的相互作用很可能是調(diào)節(jié)渴覺(jué)的開(kāi)關(guān)。”朱克總結(jié)說(shuō)。當(dāng)被問(wèn)及體內(nèi)是否有其他后備機(jī)制來(lái)回避“該渴時(shí)不渴，不該渴時(shí)反而渴”的窘?jīng)r時(shí)，朱克表示這是有可能的，“只是當(dāng)我們?nèi)斯て仁?lsquo;開(kāi)關(guān)’打開(kāi)或關(guān)閉時(shí)，正常狀態(tài)下的后備機(jī)制也就被繞過(guò)了。”
除了SFO區(qū)域，脫水還會(huì)激活其他的腦區(qū)。例如，CamKII陽(yáng)性神經(jīng)元和Vgat陽(yáng)性神經(jīng)元都會(huì)投射到終板血管器和正中視前核，這些神經(jīng)元的相互作用也可能影響到渴覺(jué)和飲水動(dòng)機(jī)。因此，朱克和同事們還需要進(jìn)一步的生理和行為實(shí)驗(yàn)來(lái)發(fā)掘完整的渴覺(jué)回路。另外，人類(lèi)和小鼠控制飲水行為和渴覺(jué)的腦區(qū)是否一致，現(xiàn)在也尚未清楚。研究者透露，之后可能會(huì)利用核磁共振成像技術(shù)對(duì)人類(lèi)進(jìn)行研究。
