在本病的遺傳上還常見(jiàn)下列現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，存在有本身不表現(xiàn)疾病卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產(chǎn)生與雜合子不全外顯率有關(guān)，多見(jiàn)于女性。另外，在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，但卻有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，造成疾病表現(xiàn)不一致，這種疾病表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度不同相關(guān)。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。后，少數(shù)患者疾病非遺傳而來(lái)，系由基因突變引起，文獻(xiàn)記載，在本病中這類(lèi)患者占全部患者的15%～18%。
家族性出血性腎炎在不同的家系之中有著不同的差別，這樣很容易造成醫(yī)生的誤診和漏診，所有患者朋友們?cè)诿枋黾易宀∏榈臅r(shí)候一定要詳細(xì)認(rèn)真。
家族性出血性腎炎的發(fā)病機(jī)制
遺傳性腎炎是一基底膜病，而膠原Ⅳ是構(gòu)成基底膜的主要成分，因此在討論本病發(fā)病機(jī)制前，先簡(jiǎn)要復(fù)習(xí)一下現(xiàn)代對(duì)膠原Ⅳ結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)。
膠原Ⅳ分子由3條α(Ⅳ)肽鏈組成，為三股螺旋結(jié)構(gòu)。除中央螺旋區(qū)外，其氨基端為T(mén)S區(qū)，羧基端為終端膨大的非膠原NC1區(qū)。四個(gè)膠原Ⅳ分子的氨基端相連，兩個(gè)膠原Ⅳ分子的羧基端相接，如此構(gòu)成網(wǎng)狀，形成基膜的支架。
構(gòu)成膠原Ⅳ分子的α鏈亞單位原已知5種，即α1(Ⅳ)至α5(Ⅳ)，近年又發(fā)現(xiàn)第6種α6(Ⅳ)。其中α1(Ⅳ)、α3(Ⅳ)及α5(Ⅳ)的氨基酸序列相似，而α2(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α6(Ⅳ)的氨基酸序列相似，可分成兩類(lèi)。由α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)構(gòu)成經(jīng)典的膠原Ⅳ分子，而由α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)構(gòu)成膠原Ⅳ分子的同種型(isoforms)。已知α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)肽鏈廣泛分布于各種基底膜中，而α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α5(Ⅳ)肽鏈僅呈有限的組織分布，主要分布于GBM、前晶狀體膜及視網(wǎng)膜(內(nèi)耳基底膜因檢查困難而尚未研究)，即本病的主要病變部位。α6(Ⅳ)肽鏈的組織分布尚未完全了解，初步資料顯示它也為有限分布，所以可以推論本病基底膜中變異的膠原Ⅳα鏈應(yīng)在α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)中。
前文已敘，本病中COL4A3至COL4A6的基因突變均已獲證實(shí)。此中對(duì)COL4A5的突變形式研究詳，已報(bào)道有點(diǎn)突變、并接突變、缺失、以及插入、重復(fù)與缺失復(fù)合存在，或重復(fù)與倒位復(fù)合存在的復(fù)雜基因重排等。曾經(jīng)有人推論基因突變導(dǎo)致酶病，酶的異常使膠原Ⅳ分子合成障礙或分解增速而導(dǎo)致基底膜病，但至今未獲酶病證據(jù)，此假說(shuō)無(wú)法成立。現(xiàn)在認(rèn)為，基因疾病可直接導(dǎo)致膠原Ⅳ異常，因?yàn)榘l(fā)生了突變的DNA可在轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后對(duì)肽鏈修飾和肽鏈組成膠原Ⅳ的各個(gè)環(huán)節(jié)上發(fā)揮致病作用。本病發(fā)病機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)：
1.分子生物學(xué)
Ⅳ型膠原是基底膜的主要膠原組分。單個(gè)Ⅳ型膠原蛋白鏈進(jìn)入細(xì)胞后形成三螺旋分子，然后分泌出細(xì)胞，進(jìn)入胞外基質(zhì)。在哺乳動(dòng)物基底膜，至少包含5種遺傳學(xué)上不同的Ⅳ型膠原分子。與其他的膠原蛋白相同，前膠原蛋白Ⅳ鏈由一個(gè)主要的膠原區(qū)和一個(gè)羧基末端的非膠原區(qū)組成。膠原區(qū)含有甘氨酸-X-Y的三聯(lián)體重復(fù)序列，X和Y代表各種其他氨基酸。Ⅳ型膠原分子三螺旋的形成是從在相關(guān)鏈的羧基末端非膠原區(qū)形成二硫鍵開(kāi)始的。將這些鏈折疊成三螺旋結(jié)構(gòu)并向氨基末端進(jìn)行，這個(gè)過(guò)程類(lèi)似于拉上拉鏈。Ⅳ型膠原與間質(zhì)膠原蛋白在兩方面有重要的不同，這些特性影響了它所能形成的大分子結(jié)構(gòu)。首先，間質(zhì)膠原蛋白從細(xì)胞內(nèi)分泌后失去了其羧基末端的非膠原區(qū)，而Ⅳ型膠原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端區(qū)。其次，Ⅳ型膠原蛋白鏈間隔有大量甘氨酸-X-Y重復(fù)序列，這樣就增加了三螺旋的彈性。Ⅳ型膠原三螺旋通過(guò)分子間不同類(lèi)型的連接方式形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：
(1)末端對(duì)末端連接，即2個(gè)Ⅳ型膠原三螺旋的羧基末端相連接。
(2)4個(gè)三螺旋在其氨基末端產(chǎn)生共價(jià)作用。
(3)側(cè)連接，即一條三螺旋的羧基末端連接在另一條三螺旋的膠原區(qū)上。這些相互作用形成了有彈性的、非原纖維的、多邊的支架。已經(jīng)克隆出6個(gè)編碼Ⅳ型膠原的基因，分別編碼α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其鏈的COL4A1及COL4A2的基因位于13號(hào)染色體上;編碼α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)鏈的基因COL4A3及COL4A4位于2號(hào)染色體上;編碼α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)鏈的基因COL4A5和COL4A6位于X染色體的長(zhǎng)臂上;COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分別頭對(duì)頭排列，共用一個(gè)雙向的啟動(dòng)子。這些基因有相似之處，每個(gè)基因都有約50個(gè)外顯子，由基因3′端的幾個(gè)外顯子連接于編碼的羧基末端區(qū)。編碼羧基末端序列的不同導(dǎo)致了抗原特異性、分子大小和電荷的異質(zhì)性等特點(diǎn)。
