4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi))
1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開始Ⅰ期臨床試驗，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者，按25～1000mg/d共分14個劑量組接受了治療，結(jié)果證實獲大臨床療效的低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學(xué)緩解，31%的患者獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。受此結(jié)果鼓舞，58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療，劑量為300～1000mg/d，55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學(xué)療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗，完全血液學(xué)緩解率分別為91%、69%和29%，顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準(zhǔn)上市，現(xiàn)正在全球范圍進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。
伊馬替尼(ST1571)的作用機(jī)制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今，伊馬替尼(STl571)的適臨床使用劑量尚不十分明確，CP CML的推薦起始劑量為400mg/d，加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d，無效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14～16 h，因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。
5.聯(lián)合化療
采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強(qiáng)烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長生存期。近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結(jié)果并不理想。
6.造血干細(xì)胞移植(SCT)
(1)自體干細(xì)胞移植(ASCT)
CP CML患者采用ASCT的結(jié)果表明，CP期進(jìn)行凈化干細(xì)胞的ASCT能明顯延長CML的生存期。
近年來，人們采用聯(lián)合化療動員Ph-外周血干細(xì)胞，干擾素α單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內(nèi)凈化”和長期骨髓細(xì)胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來篩選Ph-外周血干細(xì)胞，盡管使ASCT后Ph轉(zhuǎn)陰率有所提高，但凈化干細(xì)胞移植患者的生存率并無明顯提高。近，McGlare等總結(jié)分析歐美8個BMT中心報告的ASCT治療CML的效果，200例患者中，CP142例，AP30例，BP或第二次慢性期((CP2)28例，中位年齡42歲，診斷至移植的中位時間為15個月，123例干細(xì)胞來源于骨髓，73例來源于外周血，有21例骨髓經(jīng)體外10天培養(yǎng)凈化，23例骨髓經(jīng)干擾素γ凈化，移植后中位隨訪48個月，CP期移植的患者5年生存率為95%±5%，AP期為27%±10%，而急變后移植的患者全部于移植后2年半內(nèi)死亡。預(yù)后分析表明：年齡40歲和診斷至移植的時間過長為不利因素，而干細(xì)胞來源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對生存無影響。
(2)異體干細(xì)胞移植(Allo-SCT)
迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復(fù)發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%～70%、10%～30%、0～20%，復(fù)發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過BUS治療的患者療效差，且3年無病生存率(DFS)為45%，而接受過HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無影響。各種預(yù)處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T細(xì)胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復(fù)發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。
盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20%～25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來，對無關(guān)供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績，2年DFS為31%，但其移植失敗率高達(dá)16%，Ⅲ和Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率約為54%，嚴(yán)重慢性GVHD亦高達(dá)52%。
近已有研究表明應(yīng)用異體外周血干細(xì)胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快，二者近期療效相似，遠(yuǎn)期療效尚待確定。此外，相關(guān)的/無關(guān)的臍血移植、非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植也有初步報道。
為了更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的患者進(jìn)行異體外周血和骨髓移植，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預(yù)后判定積分系統(tǒng)。根據(jù)該積分系統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關(guān)死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。
異基因移植后復(fù)發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-α和供體白細(xì)胞輸注(donor Leukocyte infusion，DLI可使約75%患者再獲CR，血液學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率可達(dá)60%，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率約80%，達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)療效的中位時間為4～6個月，那些細(xì)胞遺傳學(xué)/血液學(xué)復(fù)發(fā)者、移植時為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時間1年以上、移植后無慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。
7.急變期的治療
急性髓系細(xì)胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率20%，且完全緩解期僅幾周或幾個月。25%～35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP2，但其總生存率亦僅為4～6個月，造血干細(xì)胞移植3年DFS可達(dá)15%～20%。
8.新的治療方法
(1)“良性”祖細(xì)胞篩選和擴(kuò)增
已有實驗證實在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細(xì)胞，因此可以據(jù)此篩選非白血病性干/祖細(xì)胞，通過體外擴(kuò)增后用于移植。另一種方法是根據(jù)“正常”細(xì)胞和白血病細(xì)胞對細(xì)胞因子的不同反應(yīng)，用干細(xì)胞因子缺陷的基質(zhì)來進(jìn)行長期培養(yǎng)有利于“良性”細(xì)胞增長等特征來進(jìn)行細(xì)胞的功能篩選?？梢灶A(yù)測，隨著富集和擴(kuò)增方法的不斷改進(jìn)，富集Ph-細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增后用于移植是今后CML的治療方向之一。
