FⅨ存在另一條非生理性的激活途徑，Russell蛇毒蛋白僅裂解上述第2個(gè)位點(diǎn)，不釋放肽段，也有生物活性，稱為FⅨαβ。因而第二個(gè)位點(diǎn)的裂解是FⅨ激活必不可少的，僅第1個(gè)位點(diǎn)裂解無生物活性。催化區(qū)相當(dāng)于FⅨa的重鏈，具有典型絲氨酸蛋白酶擁有的催化三聯(lián)體，在FⅨ的位點(diǎn)為組氨酸221、天門冬氨酸269和絲氨酸365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在輔因子FⅧa，鈣離子和磷脂存在時(shí)激活FX。
2.FⅨ基因和基因缺陷
FⅨ基因位于X染色體長臂末端(Xq27)，基因長34kb，包括8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，其mRNA長2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有許多報(bào)道，包括點(diǎn)突變、框架移位、缺失、插入和其他導(dǎo)致FⅨ蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能改變的異常。已有400多種基因缺陷導(dǎo)致血友病乙，分布于FⅨ的各功能區(qū)。
約30%以上的突變發(fā)生在CPG二核苷酸序列，包括C→T、G→A轉(zhuǎn)換，常影響精氨酸殘基產(chǎn)生功能障礙的分子，也可以產(chǎn)生終止密碼而形成無意突變，特別有興趣的是發(fā)生在5′啟動(dòng)子區(qū)導(dǎo)致FⅨ Leiden的突變，其表型血友病在出生時(shí)或兒童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐漸上升到60%以上。目前認(rèn)為一些啟動(dòng)子區(qū)的突變，破壞了轉(zhuǎn)錄因子的連接，導(dǎo)致FⅨ基因轉(zhuǎn)錄降低，青春期后雄性激素能克服轉(zhuǎn)錄缺陷并維持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特點(diǎn)為兔腦凝血活酶的凝血酶原試驗(yàn)(Prr)正常而牛腦凝血活酶的胛延長，這是由于錯(cuò)義突變影響了FⅨ蛋白質(zhì)中位于180、181和182的氨基酸殘基以及接近活性位點(diǎn)區(qū)的幾個(gè)殘基，產(chǎn)生了具有與牛腦凝血活酶異常反應(yīng)的FⅨBm變異型。
血友病乙的發(fā)病機(jī)制
1.抗因子Ⅸ抗體
因子Ⅸ基因的完全喪失引起嚴(yán)重的抗原陰性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治療產(chǎn)生抗因子Ⅸ抗體引起。但難以單用因子Ⅸ基因的完全喪失來解釋抗體的產(chǎn)生，因并非所有這樣的患者都產(chǎn)生此類反應(yīng)，且某些有抗因子Ⅸ抗體者并不表現(xiàn)全部基因喪失，如一例血漿含抗因子Ⅸ抗體，基因測定仍然陽性。因此可認(rèn)為因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治療抗體形成的惟一因素。有關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
2.交叉反應(yīng)物(CRM)
近1/3的血友病乙患者表現(xiàn)為交叉反應(yīng)物質(zhì)陽性(CRM )。此類患者因子Ⅸ抗體水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或無功能的因子Ⅸ分子。其機(jī)制乃突變影響了轉(zhuǎn)譯后蛋白質(zhì)加工、γ-羧基化、脂質(zhì)結(jié)合、酶原的活化及對(duì)底物的識(shí)別以及酶的活性。另有一類CRM 患者，用人腦提取物作血漿一期法凝血酶原時(shí)間正常，而用牛腦提取物作血漿一期法凝血酶原時(shí)間延長，稱這些血友病患者為BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。發(fā)生機(jī)制可能是突變導(dǎo)致因子Ⅸ分子結(jié)構(gòu)異常而對(duì)因子Ⅸ作用發(fā)生競爭性抑制。
3.基因突變
迄今已發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生血友病乙的點(diǎn)突變有378種(包括錯(cuò)義突變和無義突變)。有幾組報(bào)道強(qiáng)調(diào)CPG雙核苷酸序列是突變熱點(diǎn)。CPG序列由6個(gè)精氨酸生殖基因型中之四個(gè)所組成。它是自發(fā)性點(diǎn)突變的重要原因。迄今發(fā)現(xiàn)的CPG雙核苷酸編碼了20種因子Ⅸ序列，其突變率為原來預(yù)期的轉(zhuǎn)移率的150倍。一組51例單一堿基對(duì)替換的報(bào)道中，有27例系CPG雙核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的作用。精氨酸突變?yōu)榱硗獾陌被?，或精氨酸顯著減少，都會(huì)影響蛋白質(zhì)功能，導(dǎo)致因子Ⅸ活性下降。
4.基因缺失
