藥物主要通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)造成肝損傷
?、?藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用
藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺(tái)而解毒。
并不產(chǎn)生肝損傷。
但過(guò)量服藥或遺傳性藥物代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過(guò)與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺(tái)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。
造成膜的損害、鈣-ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死;
親電子基團(tuán)還可通過(guò)與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動(dòng)蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特性而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。
藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝的某個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或膽汁淤積。
這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測(cè)的，并在動(dòng)物身上可以復(fù)制出來(lái)。
?、跈C(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncracy)
包括過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))。
前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞;
這種免疫原還可以被CD4+細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。
后者主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對(duì)藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對(duì)肝細(xì)胞的毒性。
人的身體對(duì)藥物的反應(yīng)所導(dǎo)致的誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程沒(méi)有關(guān)聯(lián)，這種肝臟損傷只是發(fā)生在個(gè)別人的身上，或者少數(shù)人，對(duì)于許多的人都是安全的，是不可以預(yù)測(cè)的，在實(shí)驗(yàn)中也無(wú)法復(fù)制出來(lái)。
總結(jié)：經(jīng)過(guò)上述的講解，現(xiàn)在大家知道了藥物性肝損傷的癥狀，也知道了它的分類，更知道了它的病理，如果您的病情比較嚴(yán)重，趕緊去正規(guī)的醫(yī)院治療以免耽誤治療的佳時(shí)期，如果您還想了解肝損傷，可以繼續(xù)閱讀下面的文章。
