目前認(rèn)為一些啟動子區(qū)的突變，破壞了轉(zhuǎn)錄因子的連接，導(dǎo)致FⅨ基因轉(zhuǎn)錄降低，青春期后雄性激素能克服轉(zhuǎn)錄缺陷并維持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特點為兔腦凝血活酶的凝血酶原試驗(Prr)正常而牛腦凝血活酶的胛延長，這是由于錯義突變影響了FⅨ蛋白質(zhì)中位于180、181和182的氨基酸殘基以及接近活性位點區(qū)的幾個殘基，產(chǎn)生了具有與牛腦凝血活酶異常反應(yīng)的FⅨBm變異型。
血友病乙的發(fā)病機(jī)制
1.抗因子Ⅸ抗體
因子Ⅸ基因的完全喪失引起嚴(yán)重的抗原陰性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治療產(chǎn)生抗因子Ⅸ抗體引起。但難以單用因子Ⅸ基因的完全喪失來解釋抗體的產(chǎn)生，因并非所有這樣的患者都產(chǎn)生此類反應(yīng)，且某些有抗因子Ⅸ抗體者并不表現(xiàn)全部基因喪失，如一例血漿含抗因子Ⅸ抗體，基因測定仍然陽性。因此可認(rèn)為因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治療抗體形成的惟一因素。有關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
2.交叉反應(yīng)物(CRM)
近1/3的血友病乙患者表現(xiàn)為交叉反應(yīng)物質(zhì)陽性(CRM )。此類患者因子Ⅸ抗體水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或無功能的因子Ⅸ分子。其機(jī)制乃突變影響了轉(zhuǎn)譯后蛋白質(zhì)加工、γ-羧基化、脂質(zhì)結(jié)合、酶原的活化及對底物的識別以及酶的活性。另有一類CRM 患者，用人腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間正常，而用牛腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間延長，稱這些血友病患者為BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。發(fā)生機(jī)制可能是突變導(dǎo)致因子Ⅸ分子結(jié)構(gòu)異常而對因子Ⅸ作用發(fā)生競爭性抑制。
3.基因突變
迄今已發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生血友病乙的點突變有378種(包括錯義突變和無義突變)。有幾組報道強(qiáng)調(diào)CPG雙核苷酸序列是突變熱點。CPG序列由6個精氨酸生殖基因型中之四個所組成。它是自發(fā)性點突變的重要原因。迄今發(fā)現(xiàn)的CPG雙核苷酸編碼了20種因子Ⅸ序列，其突變率為原來預(yù)期的轉(zhuǎn)移率的150倍。一組51例單一堿基對替換的報道中，有27例系CPG雙核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的作用。精氨酸突變?yōu)榱硗獾陌被幔蚓彼犸@著減少，都會影響蛋白質(zhì)功能，導(dǎo)致因子Ⅸ活性下降。
4.基因缺失
因子Ⅸ西雅圖-1發(fā)生基因中外顯子5和6的內(nèi)源性丟失，導(dǎo)致因子Ⅸ蛋白被剪切的為相對分子質(zhì)量3.6萬，從尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外顯子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丟失。因子Ⅸ Hanover缺失外顯子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一個包括外顯子4在內(nèi)的2.8kb的缺失，即無法編碼各EGF樣區(qū)域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出現(xiàn)重度血友病乙的表現(xiàn)型。因子Ⅸ Seattle-2發(fā)生了1769位的腺嘌呤核苷酸的缺失，此缺失發(fā)生在移碼處以致使翻譯的閱讀框架發(fā)生改變，使缺失及其以后的部分不被翻譯，產(chǎn)生無活性的蛋白。所發(fā)生在外顯子6和3連接處的突變則使轉(zhuǎn)錄的mRNA連接不當(dāng)，翻譯無法進(jìn)行，則無因子Ⅸ抗原產(chǎn)生，某些錯義突變也導(dǎo)致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。
5.基因插入
基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即于外顯子4附近插入了1個6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。內(nèi)含子6處發(fā)生的2kb片段的插入和1kb片段的丟失形成的突變稱血友病乙 Sydney，外周血中完全無因子Ⅸ抗原。
以上的內(nèi)容想必大家看完之后會有不同的理解，由此可見血友病乙的病因是非常復(fù)雜的，所以我們在檢查血友病乙的時候一定要認(rèn)真仔細(xì)。
