20120808健康北京：柳志紅講肺栓塞的治療

　　肺栓塞，得了肺栓塞的高危病人死亡率極高，低危病人也是很危險的，所以得了肺栓塞一定要盡快盡早的治療，這次來到健康北京的柳志紅教授是治療肺栓塞的行家，一起聽聽教授是如何治療肺栓塞的。

　　本期嘉賓介紹

　　柳志紅，女，1964.11出生，山東青島人

　　協(xié)和醫(yī)科大學臨床醫(yī)學博士 副主任醫(yī)師 碩士研究生導師

　　現(xiàn)任阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病診治中心副主任、心內(nèi)科五病區(qū)主任、心內(nèi)科三支部黨支部書記。阜外醫(yī)院學術委員會委員、項目及成果評審委員會內(nèi)科專業(yè)組成員、阜外醫(yī)院科學研究倫理委員會委員、北京市西城區(qū)醫(yī)學會醫(yī)療事故技術鑒定專家?guī)斐蓡T、國家教育部留學回國人員科研啟動基金評審專家、《中華醫(yī)學研究雜志》專家編輯委員會編委、西城區(qū)青年聯(lián)合會常務委員等。

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　　該視頻主要文字介紹：

　　肺栓塞的治療

　　除吸氧、止痛、糾正休克和心力衰竭以及舒張支氣管等對癥治療措施外，特異性方法包括抗凝、溶栓和手術治療。

　　內(nèi)科治療

　　1、一般治療：本病發(fā)病急需作急救處理應保持病人絕對臥床休息吸氧

　　2、抗凝療法：(1)肝素：包括普通肝素、低分子肝素;(2)維生素K拮抗劑

　　3、纖維蛋白溶解劑：即溶栓治療纖維蛋白溶解劑可促進靜脈血栓及肺栓子的溶解恢復阻塞的血循環(huán)是一安全的治療方法。

　　外科治療

　　1、肺栓子切除術;

　　2、腔靜脈阻斷術：主要預防栓塞的復發(fā)以至危及肺血管，除吸氧止痛糾正休克和心力衰竭以及舒張支氣管等對癥治療措施外特異性方法包括抗凝溶栓和手術治療其處理程序。

　　抗凝治療和溶栓治療方法參見“心肌梗塞”。下腔靜脈阻斷術適用于抗凝治療有致命性出血危險及反復栓塞者，可結扎或置以特制的夾子或濾過器等方法。肺血栓切除死亡率很高，僅限于溶栓或血管加壓素積極治療休克仍持續(xù)的患者。

　　急性肺栓塞的治療

　　雖然肺栓塞的血栓，部分甚至全部可自行溶解、消失，但經(jīng)治療的急性肺栓塞患者比不治療者病死率低5～6倍，因此，一旦確定診斷，即應積極進行治療，不幸的是能得到正確治療的患者僅30%。肺栓塞的治療目的是使患者渡過危急期，緩解栓塞引起的心肺功能紊亂和防止再發(fā);盡可能地恢復和維持足夠的循環(huán)血量和組織供氧。對大塊肺栓塞或急性肺心病患者的治療包括及時吸氧、緩解肺血管痙攣、抗休克、抗心律失常、溶栓、抗凝及外科手術等治療。對慢性栓塞性肺動脈高壓和慢性肺心病患者，治療主要包括阻斷栓子來源，防止再栓塞，行肺動脈血栓內(nèi)膜切除術，降低肺動脈壓和改善心功能等方面。

　　1、急救措施：肺栓塞發(fā)病后頭二天危險，患者應收入ICU病房，連續(xù)監(jiān)測血壓、心率、呼吸、心電圖、中心靜脈壓和血氣等。

　　(1)一般處理：使患者安靜、保暖、吸氧;為鎮(zhèn)靜、止痛，必要時可給予嗎啡、哌替啶、可待因;為預防肺內(nèi)感染和治療靜脈炎應用抗生素。

　　(2)緩解迷走神經(jīng)張力過高引起的肺血管痙攣和冠狀動脈痙攣，靜脈注射阿托品0.5～1.0mg，如不緩解可每1～4小時重復1次，也可給罌粟堿30mg皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，1次//h，該藥也有鎮(zhèn)靜和減少血小板聚集的作用。

　　(3)抗休克：合并休克者給予多巴胺5～10μg/(kg?min)、多巴酚丁胺3.5～10μg/(kg?min)或去甲腎上腺素0.2～2.0μg(kg?min)，迅速糾正引起低血壓的心律失常，如心房撲動、心房顫動等。維持平均動脈血壓>80mmHg，心臟指數(shù)>2.5L/(min?m2)及尿量>50ml/h。同時積極進行溶栓、抗凝治療，爭取病情迅速緩解。需指出，急性肺栓塞80%死亡者死于發(fā)病后2h以內(nèi)，因此，治療搶救須抓緊進行。

　　(4)改善呼吸：如并有支氣管痙攣可應用氨茶堿、二羥丙茶堿(喘定)等支氣管擴張劑和黏液溶解劑。也可用酚妥拉明10～20mg溶于5%～10%葡萄糖100～200ml內(nèi)靜脈滴注，既可解除支氣管痙攣，又可擴張肺血管。呼吸衰竭嚴重低氧血癥患者可短時應用機械通氣治療。

　　2、溶栓治療：30年前急性肺栓塞溶栓療法被介紹到醫(yī)學界時是作為一項復雜的、英勇的、孤注一擲的后治療手段，需要巨大的人力、物力及財力支持。盡管在1977年和1978年美國食品藥物管理局已先后批準鏈激酶和尿激酶用于肺栓塞的治療，但直到20世紀80年代中期實際上是很少使用的。急性心肌梗死溶栓治療的成功使肺栓塞溶栓療法進行再檢查，并隨后的一系列臨床試驗已使肺栓塞當代的溶栓療法變得比較安全、迅速、簡便和更為有效。

　　溶栓療法是藥物直接或間接將血漿蛋白纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，迅速裂解纖維蛋白，溶解血塊;同時通過清除和滅活凝血因子Ⅱ、V和Ⅷ，干擾血液凝血作用，增強纖維蛋白和纖維蛋白原的降解，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)變及干擾纖維蛋白的聚合，發(fā)揮抗凝效應。常用的溶栓藥有：

　　(1)鏈激酶(streptokinase,SK)：是從丙組β-溶血性鏈球菌分離純化的細菌蛋，與纖溶酶結合形成激活型復合物，使其他纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。鏈激酶具有抗原性，至少6個月內(nèi)不能再應用，作為循環(huán)抗體可滅活藥物和引起嚴重的過敏反應。

　　(2)尿激酶(urokinase,VK)：是從人尿或培養(yǎng)的人胚腎細胞分離所得，無抗原性，直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶發(fā)揮溶栓作用。

　　(3)阿替普酶(重組組織型纖溶酶原激活劑,rt-PA)：是新型溶栓劑，用各種細胞系重組DNA技術生產(chǎn)，阿替普酶(rt-PA)亦無抗原性，直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，對纖維蛋白比SK或UK更具有特異性(較少激活全身纖溶酶原)。

　　急性肺栓塞溶栓治療的適應證是：①大塊肺栓塞(超過兩個肺葉血管);②不管肺栓塞的解剖學血管大小伴有血流動力學改變者;③并發(fā)休克和體動脈低灌注[即低血壓、乳酸酸中毒和(或)心排血量下降]者;④原有心肺疾病的次大塊肺栓塞引起循環(huán)衰竭者;⑤有癥狀的肺栓塞。

　　肺栓塞溶栓治療的禁忌證：

　　絕對禁忌證有：①近期活動性胃腸道大出血;②兩個月內(nèi)的腦血管意外、顱內(nèi)或脊柱創(chuàng)傷或外科手術;③活動性顱內(nèi)病變(動脈瘤、血管畸形、腫瘤)。

　　相對禁忌證有：①未控制的高血壓(收縮壓≥180mmHg，舒張壓≥110mmHg);②出血性糖尿病，包括合并嚴重腎病和肝病者;③近期(10天內(nèi))外科大手術、不能被擠壓止血血管的穿刺、器官活檢或分娩;④近期大小創(chuàng)傷、包括心肺復蘇;⑤感染性心內(nèi)膜炎;⑥妊娠;⑦出血性視網(wǎng)膜病;⑧心包炎;⑨動脈瘤;⑩左房血栓;⑩潛在的出血性疾病。

　　溶栓療法重要的并發(fā)癥是出血，各家統(tǒng)計不一，平均為5%～7%，致死性出血約為l%。3種溶栓藥大出血的發(fā)生率相似，阿替普酶(rt-PA)、UK和SK分別為13.7%，10.2%和8.8%。嚴重的是顱內(nèi)出血為1.2%，約半數(shù)死亡，舒張壓升高是顱內(nèi)出血另一個危險因素。腹膜后出血癥狀不多，比較隱匿，多表現(xiàn)為原因不明的休克，應注意觀察。另外較重要的出血是肺動脈造影股靜脈穿刺部位，多形成血腫。“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復欣抗凝多中心臨床試驗"101例患者應用尿激酶溶栓無1例發(fā)生大出血，5例穿刺部位出血。一般小量出血者可不予處理，嚴重出血時即刻停藥，輸冷沉淀和(或)新鮮冷凍血漿及對氨基芐胺或氨基己酸等。顱內(nèi)出血請神經(jīng)外科醫(yī)師緊急會診。溶栓藥其他副作用還可能有發(fā)熱、過敏反應、低血壓、惡心、嘔吐、肌痛、頭痛等。過敏反應多見于用鏈激酶患者。

　　當代肺栓塞溶栓療法已有很大進步，安全、有效，治療方案趨向簡便和規(guī)范化，不一定都必須做肺動脈造影確診，治療時間窗延長至14天，劑量固定或按體重給藥，外周靜脈2h滴注，不做血凝指標監(jiān)測，可在普通病房實施。因此，溶栓療法應積極推廣、普及。

　　3、抗凝治療：肺栓塞抗凝治療是有效的，重要的。根據(jù)1組516例肺栓塞患者的統(tǒng)計，抗凝治療組的生存率為92%，復發(fā)率為16%，而非抗凝治療組分別為42%和55%，差別非常顯著?？鼓委?～4周，肺動脈血塊完全溶解者為25%，4個月后為50%。常用的抗凝藥物有肝素和華法林。

　　肺栓塞肝素：標準的普通肝素是一高硫酸酯黏多糖，由豬腸黏膜或牛肝部分純化所得，其分子量從3～30kDa，平均15kDa。肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)起作用，后者是一酶，抑制凝血酶(因子Ⅱa)，Xa，Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa，繼而促使ATⅢ構形變化，提高其活性約100倍到1000倍。預防附加血栓的形成，使內(nèi)源纖維蛋白溶解機制溶解已形成的血塊，但肝素不能直接溶解已存在的血栓。35例肺栓塞患者隨機比較了肝素和安慰劑的效果，結果16例肝素治療的患者中無1例復發(fā)，而19例應用安慰劑的患者中10例復發(fā)肺栓塞，其中5例死亡，表明肺栓塞肝素治療是有效的。不過肝素的作用是有限的，因為結合凝血酶的血塊可不受肝素-抗凝血酶Ⅲ的抑制，因此由于普通肝素與血漿蛋白結合可能出現(xiàn)肝素抵抗。肝素是治療急性肺栓塞的基礎，治療前應考慮出血的危險因素，如既往應用抗凝劑的出血史，血小板減少癥，維生素K缺乏，年邁，基礎疾病及合并用藥等。常忽視的檢查是大便潛血陽性的直腸檢查。文獻報道，Raschke給藥方案可達快速、有效和安全肝素化，應用肝素開始幾天為達到充分的抗凝作用，肝素滴注常需達1500～2000U/h。表3為根據(jù)體重“Raschke”肝素計算表。某院常用的肝素給藥方法是靜脈滴注，負荷量為2000～3000U/h，繼之700～1000U/h或15～20U/(kg?h)維持。有報道肺栓塞患者肝素半壽期縮短，約為正常人的50%，治療劑量宜適當增加。

　　用普通肝素治療需要監(jiān)測，激活的部分凝血活酶時間(APTT)至少要大于對照值的1.5倍(通常是1.5～2.0倍)，在有效抗凝范圍內(nèi)給予小肝素治療劑量。血漿肝素水平大約在0.2～0.5U/ml之間。測定血漿肝素水平在兩種情況特別有用：

　　①監(jiān)測由于狼瘡抗凝血或抗心脂質(zhì)抗體基線APTT增加的患者;②監(jiān)測深靜脈血栓形成和肺栓塞每天需要大劑量肝素的患者。用藥期限以急性過程平息，臨床情況好轉(zhuǎn)，血栓明顯溶解為止，通常7～10天。肝素治療過程少數(shù)患者可發(fā)生血小板減少，因此，每3～4天需復查血小板計數(shù)1次，血小板計數(shù)在(70～100)×109/L時肝素仍可應用，小于50×109/L時應停止用藥。肝素重要的副作用是出血，出血的危險性除基礎血小板計數(shù)外，與年齡、基礎疾病、肝功能不全及并用藥物等也有關。多數(shù)中等量出血中止肝素治療已足夠，因肝素半壽期僅60～90min，APTT通常在6h內(nèi)恢復正常。重新應用肝素或以小劑量開始或交替給藥，主要決定于出血的程度、再栓塞的危險和出血的范圍。威脅生命的事件或顱內(nèi)出血，停止肝素的同時應用硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，后者與酸性肝素結合形成穩(wěn)定的復合物，逆轉(zhuǎn)抗凝活性。硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，的用量大約100單位肝素需用1mg，緩慢靜滴(如50mg/10～30min)。硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，可引起過敏反應，特別是既往暴露于硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，的糖尿病患者。與肝素有關的副作用還有血小板減少、骨質(zhì)疏松及轉(zhuǎn)氨酶升高等。

　　康復護理華法林：是維生素K的對抗劑，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的γ羧酸酯的激活。華法林抗凝的第5天，即使凝血酶原時間很快延長，其作用仍可能是不充分的。凝血酶原時間延長初可能反映凝血因子Ⅶ的耗竭，其半壽期約6h，而凝血因子Ⅱ的半壽期為5天。在活動性血栓形成過程開始應用華法林治療時，C蛋白和S蛋白下降，使凝血酶原產(chǎn)生潛在功能，經(jīng)過肝素與華法林重疊治療5天，非對抗性華法林的前凝血作用可被抵消。一組隨機研究發(fā)現(xiàn)單用口服抗凝藥組比口服藥加肝素治療組深靜脈血栓形成的復發(fā)率高3倍，表明在活動性血栓形成狀態(tài)華法林應與肝素重疊應用。根據(jù)凝血酶原時間調(diào)整華法林劑量，應根據(jù)國際標準化比率(INR)，而不是凝血酶原時間比率或以秒表示的凝血酶原時間調(diào)整。用INR監(jiān)測比用凝血酶原時間比率監(jiān)測發(fā)生出血并發(fā)癥者少。肝素通常應用5～7天，APTT證明已達到有效治療范圍的第1天始用華法林，首次劑量一般為3.0mg，以后根據(jù)INR調(diào)整劑量，長期服用者INR宜維持在2.0～3.0之間。周身疾病患者常伴維生素K缺乏，易致抗凝過量。口服抗凝藥至少持續(xù)6個月。停用抗凝劑應逐漸減量，以避免發(fā)生反跳，增加血凝。應用抗凝療法的禁忌情況有活動性胃腸道出血、創(chuàng)傷、術后、感染性心內(nèi)膜炎、未控制的重癥高血壓、腦血管病、潛在出血性疾病等。華法林主要的毒副作用是出血，發(fā)生率約為6%，大出血為2%，致死性出血為0.8%。出血隨INR增加而增多，出血的危險因素有肝、腎疾病、酒精中毒、藥物相互作用、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和既往胃腸道出血等。年齡也是一重要因素。威脅生命的大出血需緊急用冷沉淀或新鮮冷凍血漿治療，使INR正常，即刻止血。不太嚴重的出血可應用維生素K10mg皮下或肌內(nèi)注射，在6～12h內(nèi)逆轉(zhuǎn)華法林的作用。然而，此項治療將使患者長達12周對華法林相對耐藥，給再應用華法林治療帶來困難。伴INR延長的輕度出血只需中斷華法林治療，不需輸冷凍血漿，直至INR恢復適宜的治療范圍。如果INR在治療范圍內(nèi)發(fā)生出血時，應疑有和排除隱匿性惡性腫瘤疾病的可能。中等大小血栓栓塞導致肺大面積梗死

　　4、手術治療：

　　(1)肺動脈血栓摘除術：用于伴有休克的巨大肺栓塞，收縮壓低到100mmHg，中心靜脈壓增高，腎功能衰竭，內(nèi)科治療失敗或不宜內(nèi)科治療者。在體外循環(huán)下手術，手術死亡率較高。

　　(2)導管破碎肺栓塞：一般用特制的豬尾旋轉(zhuǎn)導管破碎伴休克的大塊急性肺栓塞，也可同時合用局部溶栓。破碎后休克指數(shù)下降，48h肺動脈平均壓明顯下降，有效率為60%，死亡率為20%。多用于溶栓和抗凝治療禁忌的患者。

　　(3)安裝下腔靜脈濾器：下腔靜脈濾器主要用于已證實栓子來源于下肢或盆腔者，用以防止肺栓塞的復發(fā)。其主要的適應證有：A.證實有肺栓塞并抗凝治療禁忌：活動性出血;擔心大出血者;抗凝引起的并發(fā)癥;計劃加強癌癥化療者。B.盡管已充分治療而抗凝失敗者(如肺栓塞復發(fā))。C.高危患者的預防：廣泛、進行性靜脈血栓形成;行導管介入治療或外科血栓切除術者;嚴重肺動脈高壓或肺心病者。多數(shù)無漂動的DVT很少發(fā)生栓塞，可以單純肝素抗凝治療。因濾器只能預防肺栓塞復發(fā)，并不能治療DVT，因此安裝濾器后仍需抗凝，防止進一步血栓形成。近，有可以取出的濾器用于預防溶栓過程栓子脫落導致的肺栓塞再發(fā)，效果較好，并發(fā)癥也較少。

　　5、深靜脈血栓形成的治療：約70%～90%急性肺栓塞的栓子來源于DVT的血栓脫落，特別是下肢深靜脈尤為常見，因此，對急性肺栓塞患者的治療絕不能忽視DVT的檢查和處理，以防肺栓塞的再發(fā)。DVT的治療原則是臥床、患肢抬高、抗凝(肝素和華法林)、消炎及使用抗血小板集聚藥等。至于深靜脈血栓形成患者的溶栓治療尚不夠成熟。多數(shù)患者對溶栓療法有禁忌，如果溶栓藥從外周靜脈給予，完全堵塞的靜脈血栓形成不能溶開。因此，美國食品藥物管理局批準的DVT溶栓方案(鏈激酶25萬U靜滴，繼10萬U/h維持24～72h)，效果是不滿意的，因為延時鏈激酶滴注經(jīng)常引起過敏反應，以及鏈激酶的濃度需2～4倍才能達到維持周身溶栓狀態(tài)。尿激酶可能作用會好一些。因此，DVT的溶栓治療應視情況個體化實施。