20110918養(yǎng)生堂視頻全集：張奉春講人體的免疫功能

　　本期節(jié)目請到的嘉賓是北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系主任、風(fēng)濕免疫科主任張奉春教授，在節(jié)目中張教授將為大家講述免疫的功能。

　　該視頻主要文字介紹

　　免疫系統(tǒng)(immune system)是脊椎動物和人類的防御系統(tǒng)。它與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等一樣，是機(jī)體的一個重要系統(tǒng)。它是在系統(tǒng)發(fā)生過程中長期適應(yīng)外界環(huán)境而形成的。它主要是指形成特異免疫應(yīng)答的器官、組織、細(xì)胞和免疫活性介質(zhì)(免疫效應(yīng)分子)。

　　免疫系統(tǒng)包括：中樞免疫器官、外周免疫器官、免疫活性細(xì)胞(T、B淋巴細(xì)胞等)和免疫活性介質(zhì)(抗體、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等)。

　　一、中樞免疫器官和功能

　　中樞免疫器官包括胸腺(thymus)、腔上囊或稱法氏囊(bursa of Fabricius)和骨髓(類囊器官)。它們的功能和特點(diǎn)是：(i)發(fā)生、發(fā)育較早;(ii)是造血干細(xì)胞增殖發(fā)育分化為T、B淋巴細(xì)胞的場所，淋巴細(xì)胞在此增殖不需要抗原的刺激;(iii)它們向外周免疫器官輸送T、B細(xì)胞，決定著外周免疫器官的發(fā)育。

　　1.胸腺(thymus)

　　胸腺由第Ⅲ、Ⅳ對咽囊內(nèi)胚層分化而來。從胚胎第六周末，第Ⅲ、Ⅳ對咽囊腹側(cè)部上皮細(xì)胞增厚突起，形成上皮芽，伸長成上皮管。細(xì)胞增殖很快，管腔消失成上皮索，這就是胸腺原基。胸腺原基邊增大邊向胸腔下部遷移，在下降中左右原基互相接近、會合，并逐漸與咽囊分離，后定位在心包腹側(cè)。初生兒胸腺重約10～15g，以后逐漸長大，至青春期重約30～40g，青春期以后，胸腺開始慢慢退化，步入老年，胸腺組織大部分被脂肪組織所取代，但仍殘留一定的功能。

　　胸腺組織影響T淋巴細(xì)胞的分化。在胚胎早期的卵黃囊、血島、胚胎肝脾和隨后的骨髓中的前T細(xì)胞T系干細(xì)胞)經(jīng)血流進(jìn)入胸腺，先在皮質(zhì)部分迅速大量增殖，然后逐漸移向皮質(zhì)深層，分裂增殖成為許多小型胸腺細(xì)胞，其中絕大部分不久即死亡，僅有少數(shù)(<5%)可在髓質(zhì)繼續(xù)發(fā)育成具有免疫應(yīng)答能力的成熟T細(xì)胞。成熟T細(xì)胞隨血液流遷移至外周免疫器官的一定區(qū)域——胸腺依賴區(qū)(thymus dependent area)定居。外周免疫器官在T細(xì)胞影響下，發(fā)育成熟。胸腺結(jié)構(gòu)參看圖。

　　胸腺的功能是通過胸腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種胸腺肽類激素，培育出大量T細(xì)胞，進(jìn)而分化出不同的亞群，擔(dān)當(dāng)特異性細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)功能。胸腺發(fā)育不全或?qū)⑿叵僭缙谇谐?，?xì)胞免疫功能衰退甚至全部喪失。如將出生后立即切除胸腺的雌小鼠，在成年后與正常雄小鼠交配懷孕后，胎鼠胸腺正常的發(fā)育會影響母鼠，使母鼠細(xì)胞免疫功能因此得到明顯的改善。1961年Miller將新生小鼠胸腺切除后，不再出現(xiàn)對同種異體皮膚的排斥現(xiàn)象及細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重衰退。當(dāng)植入微孔彌散室(內(nèi)有胸腺細(xì)胞，但細(xì)胞不能通過微孔濾膜)時，則可使該小鼠的細(xì)胞免疫功能迅速恢復(fù)。他因此提出胸腺可以通過分泌體液因素影響T細(xì)胞的發(fā)育，確認(rèn)了胸腺對T細(xì)胞的發(fā)育以及細(xì)胞免疫各種功能的建立的作用。

　　2.法氏囊和哺乳動物的類囊器官

　　法氏囊是鳥類在泄殖腔背側(cè)的一個盲囊狀結(jié)構(gòu)。300多年前，解剖學(xué)家Fabricius曾對它進(jìn)行過研究，故稱法氏囊(bursa of Fabricius)。根據(jù)其所在位置又稱腔上囊。1956年Click和Chang在實(shí)驗(yàn)中將新孵出的小雞切除法氏囊，意外地發(fā)現(xiàn)該雞在注射免疫抗原后，不產(chǎn)生抗體。隨后了解到是因?yàn)椴荒苌葿細(xì)胞，證明了法氏囊是鳥類決定B細(xì)胞分化的中樞免疫器官。

　　法氏囊的結(jié)構(gòu)與胸腺類似，也是外有被膜，內(nèi)分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分(見圖)。

　　它是在受精卵孵育到6～7天后，淋巴濾泡即發(fā)育成熟，具有明晰的皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。發(fā)育過程是在泄殖腔背面生成一囊狀濾泡，接著囊內(nèi)上皮細(xì)胞增殖，第17天左右法氏囊發(fā)育成熟。出生后第5～12周達(dá)到大重量，性成熟(約在4～4.5月)以后開始退化。到12個月后可以完全消失。在孵育的第12天起，囊內(nèi)出現(xiàn)B淋巴系干細(xì)胞。它們由卵黃囊血島經(jīng)胚胎肝或骨髓而至，由法氏囊分泌的激素刺激而發(fā)育為成熟的B細(xì)胞，故稱它們?yōu)槟乙蕾囆粤馨图?xì)胞(Bursa-dependent lymphocyte)，簡稱B細(xì)胞。

　　骨髓(bone marrow)是造血器官，它是紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板等的發(fā)源地和分化成熟的場所。B淋巴系干細(xì)胞在哺乳類和人類是在骨髓內(nèi)各種激素調(diào)節(jié)下，增殖、分化發(fā)育成長為B細(xì)胞。在發(fā)育過程中，對自身成分能起應(yīng)答反應(yīng)的B細(xì)胞和T細(xì)胞相似，也會被抑制或消除，稱為克隆消除(clonal deletion)或稱克隆流產(chǎn)(clonal abortion)。法氏囊只存在鳥類，作為B細(xì)胞分化發(fā)育的中樞淋巴器官的骨髓也就稱為類囊器官(bursa-equivalent organ)。但嚴(yán)格地說，它并不屬于淋巴器官。

　　二、外周淋巴器官和功能

　　外周淋巴器官包括淋巴結(jié)、脾、闌尾、扁桃體以及彌散的淋巴組織等(參看圖)。它們的功能和特點(diǎn)是：(i)淋巴細(xì)胞定居和增殖場所;(ii)具有高度特化的組織結(jié)構(gòu)，抗原在此誘導(dǎo)形成免疫應(yīng)答，是免疫應(yīng)答發(fā)生地;(iii)是淋巴液過濾的部位，侵入的病原微生物濾至淋巴竇內(nèi)，促使吞噬細(xì)胞吞噬和提呈抗原;(iv)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的重要組成環(huán)節(jié)。

　　1.淋巴結(jié)

　　淋巴結(jié)(lymph node)為圓形淋巴器官，直徑在1cm左右

　　主要分布在非粘膜部位，包括：肘、腋下、窩、腹股溝、頭頸、腸系膜等部位。淋巴結(jié)表面有致密的結(jié)締組織被膜包被，由被膜向淋巴結(jié)內(nèi)伸入多條分支的結(jié)締組織小梁，形成淋巴結(jié)的支持結(jié)構(gòu)。淋巴結(jié)內(nèi)實(shí)質(zhì)可分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。靠近被膜的皮質(zhì)部分稱皮質(zhì)淺區(qū)，是B細(xì)胞居留地，又稱非胸腺依賴區(qū)(thymus independent area)。此區(qū)內(nèi)有由B細(xì)胞聚集形成的初級淋巴濾泡(primary lymphoid of follicle)或稱為淋巴小結(jié)。當(dāng)B細(xì)胞受抗原刺激發(fā)生母細(xì)胞化，不斷增殖的結(jié)果形成生發(fā)中心，此部位又稱次級淋巴濾泡(secondary lymphoid of follicile)。皮質(zhì)淺區(qū)與髓質(zhì)之間是皮質(zhì)深區(qū)，又稱副皮質(zhì)區(qū)(paracortical area)，為T細(xì)胞居留地，稱為胸腺依賴區(qū)(thymus dependent area)。淋巴結(jié)的中心部位是髓質(zhì)，由髓索圍成髓竇。淋巴結(jié)內(nèi)T、B細(xì)胞免疫應(yīng)答生成的致敏T淋巴細(xì)胞及特異抗體都匯集于竇內(nèi)。此外還存有網(wǎng)狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell)。當(dāng)抗原過濾于此處時，它們吞噬并把抗原信息呈遞給T、B淋巴細(xì)胞，使之激活。

　　2.脾臟

　　脾臟(spleen)是體內(nèi)大的淋巴器官，富含血管。它也分為皮質(zhì)(白髓)和髓質(zhì)(紅髓)兩部分。入脾的動脈分支貫穿白髓部分的小梁中成為中央小動脈，在小動脈周圍的淋巴鞘是T細(xì)胞的居留地。白髓中的淋巴小結(jié)即為初級淋巴濾泡，是B細(xì)胞的居留地。受抗原刺激后，B細(xì)胞增殖分化形成生發(fā)中心，為次級淋巴濾泡。紅髓由脾索(splenic cord)圍成無數(shù)脾竇(splenic sinus)，竇內(nèi)充滿循環(huán)的血液和巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞?；烊胙簝?nèi)的抗原異物在此被吞噬和呈遞抗原。此外，脾有造血功能，血竇有貯存和調(diào)節(jié)血量的血庫作用。

　　3.淋巴細(xì)胞的再循環(huán)(lymphocyte recirculation)

　　淋巴細(xì)胞再循環(huán)是指淋巴細(xì)胞在血液與淋巴組織之間反復(fù)的、周身的循環(huán)。淋巴細(xì)胞為了捕捉抗原和發(fā)揮有效的保護(hù)作用，必須在全身巡游。在淋巴結(jié)中，淋巴細(xì)胞從輸出淋巴管輸出，由胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)。淋巴細(xì)胞隨血液循環(huán)而運(yùn)至全身，然后通過毛細(xì)血管后小靜脈(在淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū))的內(nèi)皮細(xì)胞穿出血管壁進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)。此外，也可隨組織液和(或)淋巴液，經(jīng)輸入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)。在脾臟內(nèi)，T、B細(xì)胞主要經(jīng)血液往返循環(huán)，其中部分可穿過脾邊緣血竇的上皮細(xì)胞，從輸出淋巴管經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)，再回到脾臟。再循環(huán)的特點(diǎn)是：(i)以T細(xì)胞為主，約占70%～75%，而B細(xì)胞僅占25%～30%;(ii)T、B細(xì)胞雖經(jīng)反復(fù)循環(huán)，但回到外周淋巴組織時，其分布不會改變，在原區(qū)域定居，如在淋巴結(jié)內(nèi)，B細(xì)胞始終居留在皮質(zhì)淺區(qū)，T細(xì)胞在皮質(zhì)深區(qū);(iii)淋巴細(xì)胞出入血管是通過毛細(xì)血管后小靜脈，稱為高內(nèi)皮細(xì)胞小靜脈(high endothelial venule，HEV)，在淋巴細(xì)胞上有識別HEV的受體，是導(dǎo)航受體，不同淋巴細(xì)胞的導(dǎo)航受體不同，不同淋巴組織中HEV上的識別分子亦不同，這就決定了淋巴細(xì)胞的運(yùn)行路線和在外周淋巴器官中定居的部位。如用蛋白酶處理淋巴細(xì)胞，其表面分子被消化掉，則淋巴細(xì)胞在外周淋巴器官中的分布是隨機(jī)的。從小鼠淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞分離的表面糖蛋白決定簇gp90，制備大鼠單克隆抗體MEL-14，它能阻斷這些淋巴細(xì)胞與毛細(xì)管后小靜脈的結(jié)合，估計淋巴細(xì)胞選擇性的定居與gpMEL-14有關(guān)。另外，血液中的淋巴細(xì)胞并不與其他毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，因此淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞經(jīng)再循環(huán)后回歸至淋巴結(jié)，而不回歸至腸道集合淋巴結(jié)或脾臟。淋巴細(xì)胞的再循環(huán)(見圖)。

　　三、免疫細(xì)胞

　　參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞統(tǒng)稱免疫細(xì)胞(immunocyte)，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和輔助細(xì)胞等。其中能接受抗原刺激而活化、增殖、分化發(fā)生特異性免疫應(yīng)答的淋巴細(xì)胞稱為抗原特異性淋巴細(xì)胞(antigen specific lymphocyte)，或稱免疫活性細(xì)胞(immunocompetent cell，ICC)，即T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞(簡稱T、B細(xì)胞)。

　　T細(xì)胞的分化與功能

　　T細(xì)胞是在胸腺內(nèi)分化發(fā)育成熟的。進(jìn)入胸腺的前T細(xì)胞(T系淋巴干細(xì)胞)在胸腺激素和由胸腺保育細(xì)胞合成的神經(jīng)肽(β-內(nèi)啡呔)、催產(chǎn)素(ocytocin)、精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、白細(xì)胞介素-2(interleukin 2,IL-2)等多種激素的作用下進(jìn)一步發(fā)育，其時對自身成分起應(yīng)答反應(yīng)的“禁忌細(xì)胞株”(forbidden clone)被抑制或消除，僅不到5%的T細(xì)胞發(fā)育成熟。這些T細(xì)胞稱為胸腺依賴性淋巴細(xì)胞(thymus dependent lymphocyte)。

　　僅從細(xì)胞形態(tài)來研究細(xì)胞的分化發(fā)育、分類和功能是不可能的?，F(xiàn)在這方面的研究是從分子水平上分析細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)差異?？贵w分子與抗原的結(jié)合是檢查分子結(jié)構(gòu)差異的有效方法，因此，目前更多的是應(yīng)用單克隆抗體技術(shù)對人類T細(xì)胞表面抗原進(jìn)行研究。在T細(xì)胞發(fā)育的不同階段，其細(xì)胞表達(dá)不同種類的分子，成熟T細(xì)胞在靜止期和活化期其細(xì)胞表面表達(dá)的分子種類及數(shù)目也都不同，它們涉及T細(xì)胞對抗原的識別、細(xì)胞的活化、信息的轉(zhuǎn)遞、細(xì)胞因子的接受和繼發(fā)的增殖和分化過程，正是由于這些差異，T細(xì)胞在功能上才有所不同。在對T細(xì)胞分化抗原的研究基礎(chǔ)上，1983年第一屆人類白細(xì)胞分化抗原國際會議確定以分化群(cluster of differentiation，CD)來命名。由于是通過單克隆抗體發(fā)現(xiàn)和檢測T細(xì)胞分化抗原的，所以這種命名即代表了不同的分化抗原，也代表了相應(yīng)的系統(tǒng)單克隆抗體。

　　T系淋巴干細(xì)胞進(jìn)入胸腺時尚無分化抗原標(biāo)志，當(dāng)其在胸腺皮質(zhì)開始早期分化階段，表達(dá)CD2分子，進(jìn)而分化表達(dá)CD3，進(jìn)一步在同一細(xì)胞上表達(dá)CD4和CD8。在胸腺髓質(zhì)內(nèi)，T細(xì)胞分化成兩亞群，除都有CD2、CD3外，其中一群有CD4，另一群有CD8。

　　B細(xì)胞是在鳥類的法氏囊、哺乳類和人類的骨髓內(nèi)分化發(fā)育成熟的。來自卵黃囊血島經(jīng)胚肝或骨髓轉(zhuǎn)移到法氏囊的B系干細(xì)胞，開始在皮質(zhì)部位發(fā)育成前B細(xì)胞，繼而進(jìn)入髓質(zhì)，在髓質(zhì)上皮細(xì)胞產(chǎn)生的囊生長素(bursopoitin)等激素的培育和誘導(dǎo)下，發(fā)育成“不成熟B細(xì)胞”(immature)，后在髓質(zhì)內(nèi)發(fā)育為成熟的B細(xì)胞。B細(xì)胞在哺乳類和人類骨髓內(nèi)的發(fā)育成熟過程與此類似。

　　成熟B細(xì)胞是靜止的細(xì)胞，一旦被抗原激活，就進(jìn)一步分化(發(fā)生免疫球蛋白重鏈類型的基因轉(zhuǎn)換)而為激活的B細(xì)胞，B細(xì)胞進(jìn)而發(fā)育成熟為漿細(xì)胞，分泌抗體，發(fā)揮免疫效應(yīng)。

　　其他免疫細(xì)胞

　　有免疫功能的細(xì)胞除T、B細(xì)胞外，還有一些淋巴樣細(xì)胞：殺傷細(xì)胞(killer cell，K細(xì)胞)和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)。由于K細(xì)胞只能殺傷那些被抗體覆蓋(結(jié)合)的靶細(xì)胞，因此稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。這種現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于K細(xì)胞表面存在抗體IgG羧基端受體(Fcγ)，當(dāng)抗體氨基端與靶細(xì)胞結(jié)合后，K細(xì)胞的Fcγ與IgG抗體結(jié)合而觸發(fā)了K細(xì)胞的殺傷作用。作為殺傷對象的靶細(xì)胞包括：腫瘤細(xì)胞、各種病原體以及自身衰老細(xì)胞，特別是對較大的病原體(如寄生蟲)，在不易被吞噬細(xì)胞吞噬的情況下，K細(xì)胞的殺傷作用對機(jī)體的免疫保護(hù)是很有意義的。

　　NK細(xì)胞是顆粒較大(約15μm)的淋巴樣細(xì)胞，在血液中約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%。在無胸腺或免疫缺損的個體內(nèi)都可檢測到NK細(xì)胞。它是具有自然細(xì)胞毒性的特殊細(xì)胞，它無需抗體的存在而直接殺傷靶細(xì)胞，這一點(diǎn)是與K細(xì)胞不同的。因此抵抗自發(fā)性腫瘤細(xì)胞和病毒感染的第一道防線，可能就是NK細(xì)胞。它不屬于單核細(xì)胞和B、T細(xì)胞，可能代表一個特殊的譜系，很為人們所關(guān)注。

　　前節(jié)已描述了單核巨噬細(xì)胞，而粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞將在IgE一節(jié)中作介紹。

　　四、免疫活性介質(zhì)

　　T淋巴細(xì)胞執(zhí)行的免疫效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能是靠釋放淋巴因子來介導(dǎo)的。淋巴因子(Lymphocykine)是由淋巴細(xì)胞分泌的、能影響其他細(xì)胞功能的多肽。隨著生物化學(xué)研究的發(fā)展，證實(shí)了單核細(xì)胞(單核因子)、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞都可以釋放各種對免疫功能有調(diào)節(jié)作用的多肽，因而把它們統(tǒng)稱為細(xì)胞因子(cytokine)。

　　抗體又稱免疫球蛋白，在B細(xì)胞受抗原刺激后，經(jīng)分化增殖而分泌的一類糖蛋白。它具有中和毒素和病毒、引起細(xì)菌凝集和蛋白質(zhì)抗原沉淀等功能。

　　補(bǔ)體是正常動物和人類血清中存在的一類具有酶活性的蛋白質(zhì)，它經(jīng)過激活以后可產(chǎn)生溶菌、溶細(xì)胞等多種生理效應(yīng)。

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　　本期嘉賓介紹

　　張奉春

　　中共黨員。1982年畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系(現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部)，后在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科工作。先后任住院醫(yī)師、總住院醫(yī)師、主治醫(yī)師、副教授和教授、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任，中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會主任委員，亞洲太平洋地區(qū)抗風(fēng)濕病聯(lián)盟董事會董事和多種國內(nèi)外雜志主編、副主編、常務(wù)編委及編委。