哮喘是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上經(jīng)由環(huán)境因素相互作用而發(fā)生的疾病。遺傳易感性涉及多個基因及其相互作用,致病的環(huán)境因素也是多種多樣。
遺傳因素(20%):
遺傳這是最主要的宿主因素。未有一個已知基因存在于兩個或以上的研究人群,這說明基因間的相互作用可能更為重要,也再次印證了哮喘的多基因遺傳特性。此外,藥物作用的靶點(diǎn),比如β2受體、糖皮質(zhì)激素受體等相關(guān)基因也是研究熱點(diǎn),這些基因的異常不僅可能與發(fā)病有關(guān),也與治療效果有關(guān)。
肥胖(15%):
肥胖是哮喘發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其是對女性。肥胖的哮喘患者,治療起來更困難??赡艿臋C(jī)制:1、改變呼吸系統(tǒng)的機(jī)械特性。2、脂肪組織釋放IL-6、TNF-α、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)、瘦素等炎癥因子,使免疫功能整體呈現(xiàn)促炎傾向。3、肥胖的發(fā)生也是機(jī)體在遺傳上、發(fā)育上、內(nèi)分泌上、神經(jīng)調(diào)節(jié)上存在某些缺陷的集中反映,這些缺陷可能也是哮喘的病因。
過敏原(10%):
1、吸入過敏原是哮喘的誘因,這一觀點(diǎn)已廣為接受。塵螨(Dermatophagoides sp.)是誘發(fā)哮喘發(fā)作的最為常見的吸入過敏原?;ǚ?、豚草、真菌孢子誘發(fā)的哮喘常常具有季節(jié)性的特點(diǎn)。起風(fēng)暴的時(shí)候,常常揚(yáng)起大量花粉,有可能引起眾多哮喘患者同時(shí)發(fā)作,稱為“風(fēng)暴性哮喘”(thunderstorm asthma)。常年存在于環(huán)境中的過敏原,可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性持續(xù)癥狀,這類過敏原多半來源于家庭寵物毛屑、蟑螂、粉塵等。
2、過敏原與哮喘發(fā)病的關(guān)系就比較復(fù)雜,可能受到過敏原的種類、暴露的劑量、暴露的時(shí)間、暴露時(shí)宿主的年齡以及宿主的遺傳特征等多種因素影響,有時(shí)候,早期接觸過敏原可以誘導(dǎo)免疫耐受,反而具有保護(hù)作用。另外,嚴(yán)格地避免接觸過敏原未能降低罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。
吸煙(15%):
1、宮內(nèi)以及出生后接觸吸煙煙霧,可增加患兒出現(xiàn)哮喘樣癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。
2、吸煙對哮喘患者有嚴(yán)重的負(fù)面影響:可導(dǎo)致哮喘頻繁發(fā)作,肺功能衰退速度加快,病情更嚴(yán)重,住院率增加,削弱皮質(zhì)激素的作用,死亡率更高。吸煙的哮喘患者氣道中存在中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢的炎癥反應(yīng),與一般的哮喘有所不同。
空氣污染(10%):
1、空氣污染物,如二氧化硫、臭氧,可以誘發(fā)哮喘發(fā)作。
2、空氣污染物對哮喘患病率的影響仍未確定。交通尾氣污染嚴(yán)重的城市,并未發(fā)現(xiàn)哮喘患病率升高。
典型的支氣管哮喘,發(fā)作前有先兆癥狀如打噴嚏,流涕,咳嗽,胸悶等,如不及時(shí)處理,可因支氣管阻塞加重而出現(xiàn)哮喘,嚴(yán)重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸,干咳或咯大量白色泡沫痰,甚至出現(xiàn)紫紺等,但一般可自行或用自行或用平喘藥物等治療后緩解,某些患者在緩解數(shù)小時(shí)后可再次發(fā)作,甚至導(dǎo)致哮喘持續(xù)狀態(tài)。
此外,在臨床上還存在非典型表現(xiàn)的哮喘,如咳嗽變異型哮喘,患者在無明顯誘因咳嗽2個月以上,夜間及凌晨常發(fā)作,運(yùn)動,冷空氣等誘發(fā)加重,氣道反應(yīng)性測定存在有高反應(yīng)性,抗生素或鎮(zhèn)咳,祛痰藥治療無效,使用支氣管解痙劑或皮質(zhì)激素有效,但需排除引起咳嗽的其他疾病。
根據(jù)有無過敏原和發(fā)病年齡的不同,臨床上分為外源性哮喘和內(nèi)源性哮喘,外源性哮喘常在童年,青少年時(shí)發(fā)病,多有家族過敏史,為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),內(nèi)源性哮喘則多無已知過敏源,在成年人發(fā)病,無明顯季節(jié)性,少有過敏史,可能由體內(nèi)感染灶引起。
無論何種哮喘,輕癥可以逐漸自行緩解,緩解期無任何癥狀或異常體征。
(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)
1、反復(fù)發(fā)作喘息,呼吸困難,胸悶或咳嗽,多與接觸變應(yīng)原,病毒感染,運(yùn)動或某些刺激物有關(guān)。
2、發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性,以呼氣期為主的哮鳴音。
3、上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。
4、排除可引起喘息或呼吸困難的其它疾病。
5、對癥狀不典型者(如無明顯喘息或體征),應(yīng)最少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性:
①若基礎(chǔ)FEV1(或PEF)<80%正常值,吸入β2激動劑后FEV1(或PEF)增加15%以上,
?、赑EF變異率(用呼氣峰流速儀測定,清晨及入夜各測一次)≥20%,
?、壑夤芗ぐl(fā)試驗(yàn)(或運(yùn)動激發(fā)試驗(yàn))陽性。
(二)分型根據(jù)病史,癥狀,體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的特點(diǎn),臨床上將哮喘分為外源性哮喘和內(nèi)源性哮喘兩型。
(三)病情嚴(yán)重度分級
哮喘嚴(yán)重度 治療前臨床表現(xiàn) 肺功能 控制癥狀所需治療,輕度:間歇短暫發(fā)作,每周1~2次 。EFV1(或PEF)預(yù)計(jì)值的80% ,僅需間斷吸入(或口服) ·每月夜間發(fā)作2次或以下 ,PEF變異率≤20% β激動劑或茶堿 ,兩次發(fā)作間無癥狀 ,應(yīng)用支氣管舒張劑后EFV1(或PEF)在正常范圍 ;中度:每周哮喘發(fā)作>2次,EFV1(或PEF)為預(yù)計(jì)值的60%~80%,經(jīng)常需用支氣管舒張劑,每月夜間哮喘發(fā)作>2次,PEF變異率在20%~30%之間,需每日吸入糖皮質(zhì)激素,幾乎每次發(fā)作均需吸入β2激動劑,治療后EFV1(或PEF)可恢復(fù)。 重度:經(jīng)常發(fā)作哮喘 ,EFV1(或PEF)<預(yù)計(jì)值的60% ,需每日給予支氣管舒張劑,活動受限,PEF變異率>30%,需每日吸入大劑量皮質(zhì)激素。
鑒別診斷:
支氣管哮喘應(yīng)注意與喘息性支氣管炎,左心衰竭產(chǎn)生的心源性哮喘,由于大氣道腫瘤產(chǎn)生氣道梗阻的呼吸困難,肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥以及小兒細(xì)支氣管炎引起的喘鳴相鑒別。
避免誘因
過去認(rèn)為避免接觸誘因是治療手段之一,新近的觀點(diǎn)則認(rèn)為如果接觸誘因之后可以引發(fā)哮喘發(fā)作,說明患者的哮喘控制不良,需要加強(qiáng)控制發(fā)作藥(controller)的劑量,而不是讓患者避免接觸該種誘因。某些特殊的情況另當(dāng)別論:
(1)盡量避免所有類型的β阻滯藥,包括選擇性β2阻滯藥、β阻滯藥的外用制劑等。
(2)對于職業(yè)性哮喘,在癥狀出現(xiàn)后的頭6個月內(nèi),如能徹底避免暴露職業(yè)性因素,甚至有望完全康復(fù)。
患者教育
(1)建立合理的預(yù)期,令患者明白雖然哮喘無法根治,但是經(jīng)過長期恰當(dāng)?shù)闹委?,絕大多數(shù)人可以獲得有效控制。
(2)教會患者識別誘因。
(3)教會患者哮喘的先兆、癥狀、自我監(jiān)測和自救。
(4)確?;颊哒_掌握吸入制劑的用法。
(5)幫助患者理解緩解發(fā)作藥和控制發(fā)作藥的區(qū)別。由于控制發(fā)作藥無法迅速解除患者的癥狀,很多不知情的患者對控制藥的依從性很差?;颊呓逃娠@著提高控制藥的依從性。
(6)良好的患者教育有助于減少住院率和死亡率。
藥物治療
治療哮喘的藥物可分為“控制發(fā)作藥”(controller)和“緩解發(fā)作藥”(reliever)??刂瓢l(fā)作藥具有抗炎作用,也稱“抗炎藥”,規(guī)律應(yīng)用后可以控制氣道慢性炎癥,減少乃至避免哮喘急性發(fā)作,控制哮喘發(fā)展,穩(wěn)定肺功能。緩解發(fā)作藥具有支氣管舒張作用,因此,也稱“支氣管舒張藥”,通常是在哮喘急性發(fā)作時(shí)按需使用。
部分藥物既可通過口服或注射達(dá)到全身給藥,也可以通過吸入達(dá)到局部給藥。氣道給藥技術(shù)的進(jìn)步,使得氣道局部有很高的藥物濃度,而全身作用降低,在提高療效的同時(shí),也明顯地降低全身副作用。
氣道給藥技術(shù)
控制發(fā)作藥
1、吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticosteroid,ICS):
(1)目前已知的最好的控制發(fā)作藥,此類藥物的問世革新了哮喘治療的面貌。ICS只是控制哮喘的病情,但無法根治哮喘。停藥數(shù)周至數(shù)月后病情逐漸惡化,一般不會出現(xiàn)病情急劇反跳。
(2)對各個年齡段和各種程度的哮喘患者均有益處,長期規(guī)律用藥可以減少急性發(fā)作的次數(shù)和程度,避免氣道的不可逆改變,從而改善生活質(zhì)量、降低死亡率。
(3)與β2激動藥合用有協(xié)同作用。
(4)長期低劑量(400μg/d布地奈德或等效劑量的其它ICS)應(yīng)用ICS是安全的,主要副作用在于給藥的局部,如聲音嘶啞、口腔白假絲酵母菌感染等,這些問題可以通過采用改進(jìn)給藥技術(shù)或者在吸入藥物后及時(shí)漱口加以減輕;全身副作用可以忽略不計(jì)。
(5)大劑量(>1000μg/d布地奈德或等效劑量的其它ICS)應(yīng)用ICS時(shí)就有可能出現(xiàn)全身副作用,目前已知的有:容易出現(xiàn)瘀斑(因?yàn)槠は陆M織變薄)、腎上腺皮質(zhì)功能抑制、骨密度降低。
(6)沒有證據(jù)表明ICS會增加肺部感染的幾率;活動性肺結(jié)核也不是ICS的禁忌癥。
吸入型糖皮質(zhì)激素
1、白三烯調(diào)節(jié)藥(leukotriene modifier):包括半胱氨酰白三烯1受體拮抗藥和5-脂氧合酶抑制藥
(1)有輕微的支氣管舒張作用,和ICS聯(lián)用的效力不及ICS和吸入長效β2激動藥聯(lián)用;可減輕癥狀。
(2)抗炎作用弱于低劑量的ICS,可減少急性發(fā)作、改善肺功能。多數(shù)情況下,作為輔助抗炎藥使用,以便減少ICS的劑量。對于輕度慢性持續(xù)的患者,也可試用本類藥物代替低劑量ICS用于長期維持治療。部分阿司匹林哮喘患者對本類藥物反應(yīng)良好。
(3)副作用輕微,療效的個體差異大。齊留通可能有肝毒性,需注意監(jiān)測肝功能。
2、茶堿類(小劑量)
(1)小劑量的茶堿類藥物具有抗炎活性,其分子機(jī)制可能是激活組蛋白去乙?;?2(histone deacetylase-2),該酶是抑制炎癥因子基因激活的關(guān)鍵機(jī)制。達(dá)到最大的抗炎效能時(shí)需要的血藥濃度不高(5~10mg/L),因此(小劑量使用時(shí))耐受性良好,一般不需要監(jiān)測血藥濃度,除非懷疑茶堿中毒。
(2)暫不知道長期使用小劑量茶堿類藥物的抗炎效力有多大,只是知道其和ICS聯(lián)用的效力不及ICS和吸入長效β2激動藥聯(lián)用。目前,小劑量茶堿類藥物(尤其是緩釋劑型)主要是作為輔助抗炎藥使用,用于減少ICS的劑量。
(3)突然停用茶堿類藥物,有可能引起反跳。
3、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(systemic glucocorticosteroid)
(1)對于中度及以上程度的急性發(fā)作,為減少惡化、降低住院風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)發(fā)作終止,應(yīng)盡可能早地開始足量給予糖皮質(zhì)激素,口服和靜脈給藥均有效。
(2)長期口服糖皮質(zhì)激素維持治療的效益/風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于長期ICS治療。大約1%的患者必須依靠長期口服糖皮質(zhì)激素維持治療,維持劑量需在隨訪過程中滴定。
(3)長期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用主要有:向心性肥胖、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、容易出現(xiàn)瘀斑、消化性潰瘍、近端肌病、白內(nèi)障、青光眼、抑郁、腎上腺皮質(zhì)功能抑制。已有結(jié)核、寄生蟲感染、糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼、嚴(yán)重抑郁、消化性潰瘍的患者,長期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。已有短期的全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素期間,患者因皰疹病毒感染致死的個案報(bào)道。長期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者,需檢測骨密度;發(fā)現(xiàn)骨密度降低后,應(yīng)及時(shí)預(yù)防性施予二膦酸鹽(絕經(jīng)期女性還可以應(yīng)用雌二醇)。
(4) 用藥較短的(<2周),可以直接停藥而無需逐步減量,長期給藥的患者,應(yīng)避免突然停藥,否則容易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全,并可能誘發(fā)潛在的Churg Strauss綜合征發(fā)作。
4、抗IgE抗體(奧馬佐單抗,omalizumab)
(1)可以中和循環(huán)中的IgE抗體,因此,可以抑制IgE介導(dǎo)的反應(yīng)。對已和細(xì)胞結(jié)合的IgE抗體沒有作用,所以,不會激活肥大細(xì)胞。
(2)僅限于伴有IgE升高,并且即使吸入藥物達(dá)到最高劑量仍然無法控制的哮喘患者。
(3) 療效有待進(jìn)一步研究,目前已知本藥可以減輕癥狀、減少急性發(fā)作。
(4)副作用:遠(yuǎn)期療效和安全性尚需積累更多的資料,到目前為止,尚未發(fā)現(xiàn)重大副作用。有研究發(fā)現(xiàn),少數(shù)為了停用糖皮質(zhì)激素而應(yīng)用奧馬佐單抗的患者,在停用糖皮質(zhì)激素的過程中,出現(xiàn)了潛在的Churg Strauss綜合征發(fā)作。
5、 肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑
(1)抑制肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)的活化,因此,對存在明顯誘因(如運(yùn)動、二氧化硫、過敏原等)的哮喘有效。必須在發(fā)作前預(yù)防性給藥;對終止發(fā)作無效。
(2)抗炎作用微弱,長期維持治療的效果非常有限。
(3)安全性高,少數(shù)患者可能有局部刺激作用。曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于哮喘患兒,隨著小劑量ICS安全性研究的深入,本類藥物已逐漸少用。
6、特異性免疫治療
通過逐漸加大接觸過敏原的量,以便誘導(dǎo)免疫耐受。
(1)在成年哮喘患者中作用有限,加上操作麻煩,因此,多數(shù)哮喘治療指南并不推薦這種療法。對于已經(jīng)嚴(yán)格避免接觸誘因,并經(jīng)過高強(qiáng)度的藥物治療后仍無法完全控制的患者,可考慮試用本療法。
(2)治療前需要確定誘發(fā)發(fā)作的過敏原。同時(shí),該過敏原需有成熟的注射劑型。
(3)局部副作用:皮膚紅腫、風(fēng)團(tuán)、瘙癢等。
(4)全身副作用:哮喘發(fā)作、過敏性休克等,嚴(yán)重者可以致命,因此,實(shí)施本療法時(shí),應(yīng)備好搶救措施。
1、在明確過敏原后應(yīng)避免與其再接觸,例如:如是由于室內(nèi)塵?;蝌T發(fā)哮喘的發(fā)作,就應(yīng)保持室內(nèi)的清潔,勤曬被褥,而且應(yīng)常開窗戶通風(fēng),保持室內(nèi)空氣的清新。
2、不宜在室內(nèi)飼養(yǎng)貓,犬等小動物。
3、平時(shí)應(yīng)注意孩子的體格鍛煉,如常用冷水洗浴,干毛巾擦身等進(jìn)行皮膚鍛煉,以便肺,氣管,支氣管的迷走神經(jīng)的緊張狀態(tài)得到緩和。
4、加強(qiáng)營養(yǎng),避免精神刺激,避免感冒和過度疲勞等對預(yù)防哮喘的發(fā)作也有著重要的作用。
一、血液常規(guī)檢
可有嗜酸粒細(xì)胞增高,如并發(fā)感染可有白細(xì)胞總數(shù)增高,分類中性粒細(xì)胞比例增高。
二、痰液檢查
如合并呼吸道細(xì)菌感染,痰涂片,細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)有助于病原菌診斷及指導(dǎo)治療。
三、呼吸功能檢查。
四、血?dú)夥治觥?
五、胸部X線檢查。
六、特異過敏原的補(bǔ)體試驗(yàn)。
七、皮膚敏感試驗(yàn)
在哮喘緩解期用可疑的過敏原作皮膚劃痕或皮內(nèi)試驗(yàn),有條件的作吸入激發(fā)試驗(yàn),可作出過敏原診斷,但應(yīng)注意高度敏感的患者有時(shí)可能誘發(fā)哮喘和全身反應(yīng),甚至出現(xiàn)過敏性休克,須密切觀察,及時(shí)采取相應(yīng)處理。